サルモネラタイファイのIII型分泌系を高発現させることで、単球由来マクロファージの細胞傷害性を高めることが明らかになった

Hyperexpression of type III secretion system of Salmonella Typhi linked to a higher cytotoxic effect to monocyte-derived macrophages by activating inflammasome.

• Hsin-Hung Lin
• Hsiu-Ling Chen
• Rajendra Prasad Janapatla
• Chyi-Liang Chen
• Cheng-Hsun Chiu

抄録

インフラマソーム活性化は感染症に対する重要な宿主応答であるが、腸チフスと非腸チフス性サルモネラ感染症の間でのインフラマソーム活性化の違いについては、これまでほとんど研究されてこなかった。S. Typhi感染後とS. Typhimurium感染後のマクロファージにおける炎症アソーム活性化の違いを調べるために、S. TyphiまたはS. Typhimuriumに感染した単球由来マクロファージにおけるピロプトーシス、カスパーゼ-1活性化、IL-1β分泌をin vitroおよびex vivoの両方で測定した。また、III型分泌系に属するサルモネラ病原性アイランド-1（SPI-1）におけるViカプセルと病原性遺伝子の役割についても検討した。その結果，S. TyphiはS. Typhimuriumよりも多くのピロプトーシス，カスパーゼ-1活性化，IL-1β産生を引き起こし，感染菌数の多い環境下では，主に感染後2時間以内に多くのピロプトーシス，カスパーゼ-1活性化，IL-1β産生を引き起こした．変異誘発および相補性実験により、SPI-1エフェクターは、Viではなく、より大きなインフルマソーム活性化と関連していることが確認された。S. Typhiでは、SPI-1環境下での対数期初期において、S. TyphimuriumよりもinvAとhilAの発現レベルが有意に高かった。このように、S. Typhiは、S. Typhimuriumと比較して、単球由来のマクロファージにおいて、SPI-1依存性の炎症ソーム活性化をより大きく誘導することが明らかになった。この知見は、S. Typhiが腸チフス熱の細菌化段階で高炎症状態を引き起こす理由を説明するものと考えられる。

Inflammasome activation is an important host response to infectious diseases, but the difference in inflammasome activation between typhoid fever and non-typhoidal Salmonella infection has been rarely studied. To determine whether inflammasome activation in macrophages after S. Typhi and S. Typhimurium infection is different, we measured pyroptosis, caspase-1 activation, and IL-1β secretion in monocyte-derived macrophages infected with S. Typhi or S. Typhimurium both in vitro and ex vivo. The role of Vi capsule and virulence genes in Salmonella pathogenicity island-1 (SPI-1), belonging to type III secretion system, was also examined. S. Typhi caused more pyroptosis, caspase-1 activation, and IL-1β production than S. Typhimurium did, predominantly within 2 h of infection, in the context of high number of infecting bacteria. Mutagenesis and complementation experiments confirmed that SPI-1 effectors but not Vi were associated with greater inflammasome activation. The expression levels of invA and hilA were significantly higher in S. Typhi than in S. Typhimurium at early log phase in SPI-1 environment. Thus, S. Typhi, relative to its non-typhoidal counterpart, S. Typhimurium, induces greater SPI-1-dependent inflammasome activation in monocyte-derived macrophages. This finding may explain why S. Typhi causes a hyperinflammatory state at bacteremic stage in typhoid fever.

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