慢性C型肝炎ウイルスジェノタイプ4感染症患者における耐性関連置換

Resistance-associated substitutions in patients with chronic hepatitis C virus genotype 4 infection.

• Julia Dietz
• Olga V Kalinina
• Johannes Vermehren
• Kai-Henrik Peiffer
• Katrin Matschenz
• Peter Buggisch
• Claus Niederau
• Jörn M Schattenberg
• Beat Müllhaupt
• Sabine Yerly
• Marc Ringelhan
• Roland M Schmid
• Christoph Antoni
• Tobias Müller
• Julian Schulze Zur Wiesch
• Felix Piecha
• Darius Moradpour
• Katja Deterding
• Heiner Wedemeyer
• Christophe Moreno
• Thomas Berg
• Christoph P Berg
• Stefan Zeuzem
• Christoph Welsch
• Christoph Sarrazin

抄録

欧州のHCV遺伝子型4の患者における耐性関連置換（RAS）の有病率と直接作用型抗ウイルス薬（DAA）による治療への影響に関するデータはほとんどない。本研究では、さまざまなジェノタイプ4のサブタイプにおけるDAA失敗前後のRASを調査し、治療効果を評価した。遺伝子型4型に感染した195人のサンプルを欧州耐性データベースで収集し、NS3、NS5A、およびNS5BのRASを調査した。DAA失敗患者における再治療効果をレトロスペクティブに分析した。NS5A阻害薬（NS5Ai）失敗後、DAA未経験者（5％）と比較してサブタイプ4rの頻度が高く（30％）、NS5A RASの数は4aまたは4dと比較してサブタイプ4rの方が有意に多かった（中央値は3つのRAS vs. RASなしまたは1つのRAS、それぞれP<.0001）。RASsL28V、L30RおよびM31Lはサブタイプ4rに予め存在し、NS5Aiの失敗後も維持されていた。典型的なサブタイプ4rのRASはNS5Aのサブドメイン1aに位置し、多量体化およびそれ故にウイルス複製に関与する膜相互作用部位およびタンパク質-タンパク質相互作用部位の近くにあった。37例のDAA失敗例の再治療は、SOF/RBV、PI/SOF、PI/NS5Aiの先行失敗例では100％のSVRを示し、高い効果を示した。二次的なウイルス学的障害はまれであり（n=2；サブタイプ4dおよび4r）、NS5Ai/SOFの前例でのみ観察された（SVR 90％）。結論として、サブタイプ4rは他のサブタイプと比較してかなり多くのRASを保有していた。第一世代および第二世代のDAAsを用いた抵抗性に合わせた再治療は、すべてのサブタイプおよび第一選択治療レジメンでSVR率が90％以上であり、非常に有効であった。

Data on the prevalence of resistance-associated substitutions (RASs) and their implications for treatment with direct-acting antivirals (DAAs) are sparse in European patients with HCV genotype 4. This study investigated RASs before and after DAA failure in different genotype 4 subtypes and evaluated retreatment efficacies. Samples of 195 genotype 4-infected patients were collected in the European Resistance Database and investigated for NS3, NS5A and NS5B RASs. Retreatment efficacies in DAA failure patients were analysed retrospectively. After NS5A inhibitor (NS5Ai) failure, subtype 4r was frequent (30%) compared to DAA-naïve patients (5%) and the number of NS5A RASs was significantly higher in subtype 4r compared to 4a or 4d (median three RASs vs no or one RAS, respectively, P < .0001). RASsL28V, L30R and M31L pre-existed in subtype 4r and were maintained after NS5Ai failure. Typical subtype 4r RASs were located in subdomain 1a of NS5A, close to membrane interaction and protein-protein interaction sites that are responsible for multimerization and hence viral replication. Retreatment of 37 DAA failure patients was highly effective with 100% SVR in prior SOF/RBV, PI/SOF and PI/NS5Ai failures. Secondary virologic failures were rare (n = 2; subtype 4d and 4r) and only observed in prior NS5Ai/SOF failures (SVR 90%). In conclusion, subtype 4r harboured considerably more RASs compared to other subtypes. A resistance-tailored retreatment using first- and second-generation DAAs was highly effective with SVR rates ≥90% across all subtypes and first-line treatment regimens.

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