日本語AIでPubMedを検索
SOX4は、肝細胞がん細胞のCXCL12を活性化し、生体内での内皮細胞の遊走と血管新生を調節しています
SOX4 activates CXCL12 in hepatocellular carcinoma cells to modulate endothelial cell migration and angiogenesis in vivo.
PMID: 32404985 DOI: 10.1038/s41388-020-1319-z.
抄録
様々な種類の癌細胞におけるSOX4の過剰発現は、患者の予後不良と関連していた。SOX4の血管新生や腫瘍微小環境の調節における役割は、乳がんでは近年明らかになってきたが、肝細胞がん（HCC）では明らかにされていなかった。本研究では、肝細胞癌におけるSOX4過剰発現の臨床的意義と腫瘍微小環境における役割について検討した。腫瘍病変におけるSOX4（SOX4）の過剰発現は、より高い微小血管密度（P=0.012）、腫瘍血栓形成（P=0.012）、遠隔転移（P<0.001）、およびHCC患者における無病生存の独立した予後因子（P=0.048）と関連していた。CRISPR/cas9システムを用いたHep3B細胞の内因性SOX4ノックアウトにより、CXCL12の発現が低下し、ヒト臍帯静脈内皮細胞の走化性、in vitroでのチューブ形成、腫瘍成長、網状繊維産生、血管新生が抑制された。CXCL12の受容体であるCXCR4を標的としたアンタゴニスト（AMD3100）による治療は、in vitroで内皮細胞の走化性とチューブ形成を阻害した。内因性SOX4のノックダウンは、ルシフェラーゼアッセイで示されたようにCXCL12のプロモーター活性を低下させ、HCC細胞のクロマチン免疫沈降によりCXCL12プロモーターとの関連が確認された。結論として、SOX4はHCC細胞におけるCXCL12プロモーターを調節している。分泌されたCXCL12は、内皮細胞、網状線維のCXCR4を調節して腫瘍微小環境を調節し、新生血管化を調節し、腫瘍の遠隔転移に寄与している可能性がある。
The overexpression of SOX4 in various kinds of cancer cells was associated with poor prognosis for patients. The role of SOX4 in angiogenesis and tumor microenvironment modulation was recently documented in breast cancer but remains unclear in hepatocellular carcinoma (HCC). In our study, the clinical relevance of SOX4 overexpression in HCC and its role in the tumor microenvironment were investigated. The overexpression of SOX4 (SOX4) in tumor lesions was associated with higher microvessel density (P = 0.012), tumor thrombosis formation (P = 0.012), distant metastasis (P < 0.001), and an independent prognostic factor for disease-free survival in HCC patients (P = 0.048). Endogenous SOX4 knockout in Hep3B cells by the CRISPR/cas9 system reduced the expression of CXCL12, which, in turn, attenuated chemotaxis in human umbilical vein endothelial cells, tube formation in vitro, reduced tumor growth, reticular fiber production, and angiogenesis in vivo in a xenograft mouse model. Treatment with an antagonist targeting CXCR4 (AMD3100), a receptor of CXCL12, inhibited chemotaxis and tube formation in endothelial cells in vitro. The CXCL12 promoter was activated by ectopic expression of a Flag-tagged SOX4 plasmid, endogenous SOX4 knockdown abolished promoter activity of CXCL12 as shown by luciferase assays, and an association with the CXCL12 promoter was identified via chromatin immunoprecipitation in HCC cells. In conclusion, SOX4 modulates the CXCL12 promoter in HCC cells. The secretory CXCL12, in turn, modulates CXCR4 in endothelial cells, reticular fibers to regulate the tumor microenvironment and modulate neovascularization, which might contribute to the distant metastasis of tumors.