新規キノリン-ピペリジン骨格を有する抗プラスモジウム剤の合成と生物学的評価

Synthesis and biological evaluation of novel quinoline-piperidine scaffolds as antiplasmodium agents.

• Tim Van de Walle
• Maya Boone
• Julie Van Puyvelde
• Jill Combrinck
• Peter J Smith
• Kelly Chibale
• Sven Mangelinckx
• Matthias D'hooghe

抄録

寄生虫疾患であるマラリアは、世界人口の約半数が感染の危険にさらされており、毎年40万人以上の死亡者を出しています。第一選択薬であるアルテミシニン併用療法（ACT）レジメンは、メコンデルタなどで発生しているマラリア原虫の耐性菌の出現により、脅威にさらされています。そのため、耐性化を回避するためには、新しい抗マラリア薬の開発が不可欠である。クロロキンは古くからある抗マラリア薬であり、現在でも新規キノリン類似体の設計のモデル化合物として使用されており、過去20年の間にクロロキン耐性のP.falciparum株に対して多くの新規活性誘導体が開発されてきた。本研究では、ピペリジンを含む側鎖を修飾した機能性キノリン類縁体を合成した。アミノおよび（アミノメチル）キノリン類縁体を合成した結果，4つの異なる化学系列に対応する18種類の新規キノリン-ピペリジン類縁体が得られた．CQ感受性株（NF54）およびCQ耐性株（K1）に対するインビトロ抗プラスモジウム活性を評価したところ，5種類の4-アミノキノリン誘導体について，両株ともナノモルの範囲で高い活性を示した。さらに，試験した最大濃度では，すべての活性化合物に細胞毒性は認められませんでした。これら5つの新しいアミノキノリンのヒット構造は、抗マラリア薬の研究にとって非常に価値のあるものであり、ヒットからリードへの最適化研究を進めれば、新規の抗マラリア薬に生まれ変わる可能性を秘めています。

The parasitic disease malaria places almost half of the world's population at risk of infection and is responsible for more than 400,000 deaths each year. The first-line treatment, artemisinin combination therapies (ACT) regimen, is under threat due to emerging resistance of Plasmodium falciparum strains in e.g. the Mekong delta. Therefore, the development of new antimalarial agents is crucial in order to circumvent the growing resistance. Chloroquine, the long-established antimalarial drug, still serves as model compound for the design of new quinoline analogues, resulting in numerous new active derivatives against chloroquine-resistant P. falciparum strains over the past twenty years. In this work, a set of functionalized quinoline analogues, decorated with a modified piperidine-containing side chain, was synthesized. Both amino- and (aminomethyl)quinolines were prepared, resulting in a total of 18 novel quinoline-piperidine conjugates representing four different chemical series. Evaluation of their in vitro antiplasmodium activity against a CQ-sensitive (NF54) and a CQ-resistant (K1) strain of P. falciparum unveiled highly potent activities in the nanomolar range against both strains for five 4-aminoquinoline derivatives. Moreover, no cytotoxicity was observed for all active compounds at the maximum concentration tested. These five new aminoquinoline hit structures are therefore of considerable value for antimalarial research and have the potency to be transformed into novel antimalarial agents upon further hit-to-lead optimization studies.

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