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急性骨髄性白血病における FLT3 阻害 - 現在の知見と今後の展望
FLT3 Inhibition in Acute Myeloid Leukaemia - Current Knowledge and Future Prospects.
PMID: 32418523 DOI: 10.2174/1570163817666200518075820.
抄録
FMS様チロシンキナーゼ3（FLT3）の活性化変異は、診断時に急性骨髄性白血病（AML）患者の30％に存在し、臨床予後に悪影響を及ぼす。変異型FLT3は治療標的として浮上しており、過去10～15年の間に多くのFLT3誘導チロシンキナーゼ阻害剤が臨床開発されてきました。過去2年間で、米国食品医薬品局（FDA）は、集中化学療法との併用で新たに診断されたFLT3変異患者を対象としたマルチキナーゼ阻害剤ミドスタウリンと、再発または治療抵抗性のFLT3変異AML患者を対象とした単剤療法として使用されるFLT3選択性の高いジルリチニブの承認を取得しました。第二世代の薬剤であるキザルチニブとクレノラニブもまた、臨床開発が進んでいる段階にあります。特に、様々な後天的な薬剤耐性メカニズムとの交渉や、フロントライン治療、再発・難治性疾患、維持療法など、様々な臨床環境において、既存の治療法や新規の治療法を用いてFLT3阻害薬の配列を最適化することには、大きな課題が残されています。本レビューでは、FLT3の生物学、FLT3変異AMLがもたらす臨床的課題、主要なFLT3阻害薬の開発史、疾患抵抗性のメカニズム、現在および計画されている臨床試験を含むこのグループの薬剤の将来展望について論じています。
Activating mutations of FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) are present in 30% of acute myeloid leukaemia (AML) patients at diagnosis and confer an adverse clinical prognosis. Mutated FLT3 has emerged as a viable therapeutic target and a number of FLT3-directed tyrosine kinase inhibitors have progressed through clinical development over the last 10-15 years. The last two years have seen United States Food and Drug Administration (US FDA) approvals of the multi-kinase inhibitor midostaurin for newly-diagnosed FLT3-mutated patients when used in combination with intensive chemotherapy, and of the more FLT3-selective agent gilteritinib, used as monotherapy, for patients with relapsed or treatment-refractory FLT3-mutated AML. The 'second generation' agents quizartinib and crenolanib are also both at advanced stages of clinical development. Significant challenges remain, crucially in negotiating a variety of potential acquired drug resistance mechanisms and in optimising sequencing of FLT3 inhibitory drugs with existing and novel treatment approaches in different clinical settings including frontline therapy, relapsed/refractory disease and maintenance treatment. In this review, we discuss the biology of FLT3, the clinical challenge posed by FLT3-mutated AML, the developmental history of the key FLT3-inhibitory compounds, mechanisms of disease resistance and the future outlook for this group of agents including current and planned clinical trials.
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