B細胞リンパ腫2ファミリー遺伝子は婦人科と乳がんで時空間的な異質性の分子パターンを示す

B-cell lymphoma 2 family genes show a molecular pattern of spatiotemporal heterogeneity in gynaecologic and breast cancer.

• Jiajian Wang
• Sidi Li
• Shudai Lin
• Shuying Fu
• Li Qiu
• Ke Ding
• Keying Liang
• Hongli Du

抄録

目的:

BCL2ファミリータンパク質は、アポトーシス、癌発生、抗癌治療に不可欠な役割を果たすことから、過去10年間で広く研究されてきました。しかし、BCL2遺伝子ファミリーのクロマチン内での空間パターンの類似性や相違点については、これまで十分に特徴づけられていませんでした。我々は、婦人科および乳癌における遺伝子改変、遺伝子発現、クロマチンへのアクセス性、および臨床転帰との相関を評価することにより、この知見のギャップを埋めることを目指した。

OBJECTIVES: BCL2 family proteins have been widely studied over the past decade due to their essential roles in apoptosis, oncogenesis and anti-cancer therapy. However, the similarities and differences in the spatial pattern of the BCL2 gene family within the context of chromatin have not been well characterized. We sought to fill this knowledge gap by assessing correlations between gene alteration, gene expression, chromatin accessibility, and clinical outcomes in gynaecologic and breast cancer.

材料および方法:

本研究では、トランスクリプトミクス、クロマチンアクセス性、コピー数変動、メチロミクス、臨床転帰を含むマルチオミクスデータセットを統合して、婦人科癌におけるBCL2遺伝子ファミリーの分子的特徴を系統的に解析した。

MATERIALS AND METHODS: In this study, the molecular characteristics of the BCL2 gene family in gynaecologic cancer were systematically analysed by integrating multi-omics datasets, including transcriptomics, chromatin accessibility, copy number variation, methylomics and clinical outcome.

結果:

我々は、長距離の調節ピークと腫瘍の不均一性との時空間的な関連を評価した。BCL2ファミリーの発現の違いは、婦人科癌における広範なクロマチンアクセス性の変化と相まっており、BCL2L1遺伝子座を取り囲む遠位ノンコーディングアクセス性の高度に不均一な変化を伴っていた。また、遺伝子発現、遺伝子増幅、エンハンサーシグネチャー、DNAメチル化と患者の全生存期間との間にも関係があることが明らかになった。予後解析では、BAD、BIK、BAK1との臨床的な相関が示唆された。また、TP53とPIK3CAの共変異シグネチャがBCL2L1遺伝子にリンクしている共有タンパク質制御ネットワークが確立された。

RESULTS: We evaluated spatiotemporal associations between long-range regulation peaks and tumour heterogeneity. Differential expression of the BCL2 family was coupled with widespread chromatin accessibility changes in gynaecologic cancer, accompanied by highly heterogeneous distal non-coding accessibility surrounding the BCL2L1 gene loci. A relationship was also identified between gene expression, gene amplification, enhancer signatures, DNA methylation and overall patient survival. Prognostic analysis implied clinical correlations with BAD, BIK and BAK1. A shared protein regulatory network was established in which the co-mutation signature of TP53 and PIK3CA was linked to the BCL2L1 gene.

結論:

我々の結果は、婦人科および乳癌におけるクロマチンの空間的パターンの下にあるBCL2ファミリーの分子的特徴を初めて系統的に同定したものである。これらの知見は、エンハンサーと重なる遠位領域の保存性の高い領域を含むことで、BCL2ファミリーの治療範囲をノンコーディング領域にまで広げるものである。

CONCLUSIONS: Our results provide the first systematic identification of the molecular features of the BCL2 family under the spatial pattern of chromatin in gynaecologic and breast cancer. These findings broaden the therapeutic scope of the BCL2 family to the non-coding region by including a significantly conserved distal region overlaying an enhancer.

© 2020 The Authors. Cell Proliferation Published by John Wiley & Sons Ltd.