ハルミンは、STZ誘発糖尿病ラットにおけるNLRP3インフラマソーム活性化阻害とBDNF/TrkBシグナル伝達経路の強化により、認知機能障害を改善します

Harmine Ameliorates Cognitive Impairment by Inhibiting NLRP3 Inflammasome Activation and Enhancing the BDNF/TrkB Signaling Pathway in STZ-Induced Diabetic Rats.

• Peifang Liu
• Hui Li
• Yueqiu Wang
• Xiaolin Su
• Yang Li
• Meiling Yan
• Lan Ma
• Hui Che

抄録

糖尿病（DM）は認知機能障害の危険因子と考えられています。ハルミンはDMの症状を効果的に改善するだけでなく、中枢神経系疾患においても神経保護効果を発揮します。しかし、ハルミンが糖尿病誘発性の認知機能障害に効果があるかどうか、またその根底にあるメカニズムは不明のままである。本研究では、ラットの学習・記憶能力をモリス水迷路試験で評価した。ストレプトゾトシン（STZ）誘発糖尿病ラットと高グルコース（HG）処理SH-SY5Y細胞の両方において、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質（NOD）様受容体ファミリー、ピリンドメイン含有3（NLRP3）インフルマソーム、脳由来神経栄養因子（BDNF）/TrkBシグナル伝達経路の変化をウエスタンブロッティングと組織化学によって決定した。その結果、ハルミン投与により、糖尿病ラットの学習・記憶障害が有意に改善されることが明らかになった。さらに、ハルミン投与ラットの大脳皮質では、NLRP3、ASC、開裂カスパーゼ-1、IL-1β、IL-18のレベルが低下し、NLRP3の炎症アソーム活性化を阻害することが明らかになった。また、ハルミンは、HG処理した神経細胞においても同様の有益な効果を示すことが観察されました。さらに、STZ誘発糖尿病ラットの皮質とHG処理細胞の両方において、ハルミン処理がBDNFおよびリン酸化されたTrkBレベルを増強することを見いだした。これらのデータは、ハルミンが NLRP3 炎症性ソームの活性化を阻害し、BDNF/TrkB シグナル伝達経路を強化することで認知障害を緩和することを示しています。このように、ハルミンは糖尿病誘発性認知機能障害の治療薬としての可能性を示唆しています。

Diabetes mellitus (DM) is considered a risk factor for cognitive dysfunction. Harmine not only effectively improves the symptoms of DM but also provides neuroprotective effects in central nervous system diseases. However, whether harmine has an effect on diabetes-induced cognitive dysfunction and the underlying mechanisms remain unknown. In this study, the learning and memory abilities of rats were evaluated by the Morris water maze test. Changes in the nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein (NOD)-like receptor family, pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome and brain-derived neurotrophic factor (BDNF)/TrkB signaling pathway were determined in both streptozotocin (STZ)-induced diabetic rats and high glucose (HG)-treated SH-SY5Y cells by western blotting and histochemistry. Herein, we found that harmine administration significantly ameliorated learning and memory impairment in diabetic rats. Further study showed that harmine inhibited NLRP3 inflammasome activation, as demonstrated by reduced NLRP3, ASC, cleaved caspase-1, IL-1β, and IL-18 levels, in the cortex of harmine-treated rats with DM. Harmine was observed to have similar beneficial effects in HG-treated neuronal cells. Moreover, we found that harmine treatment enhanced BDNF and phosphorylated TrkB levels in both the cortex of STZ-induced diabetic rats and HG-treated cells. These data indicate that harmine mitigates cognitive impairment by inhibiting NLRP3 inflammasome activation and enhancing the BDNF/TrkB signaling pathway. Thus, our findings suggest that harmine is a potential therapeutic drug for diabetes-induced cognitive dysfunction.

Copyright © 2020 Liu, Li, Wang, Su, Li, Yan, Ma and Che.