エラグ酸は、サイクリン依存性キナーゼ6の阻害を介して乳がん細胞の増殖を制御し、アポトーシスを誘導する

Ellagic Acid Controls Cell Proliferation and Induces Apoptosis in Breast Cancer Cells via Inhibition of Cyclin-Dependent Kinase 6.

• Mohd Yousuf
• Anas Shamsi
• Parvez Khan
• Mohd Shahbaaz
• Mohamed F AlAjmi
• Afzal Hussain
• Gulam Mustafa Hassan
• Asimul Islam
• Qazi Mohd Rizwanul Haque
• Md Imtaiyaz Hassan

抄録

サイクリン依存性キナーゼ6（CDK6）は、がんの進行に重要な役割を果たしており、抗がん剤治療において魅力的なドラッグターゲットと考えられている。本研究では、カプサイシン、トコフェロール、ロスマリン酸、ウルソール酸、エラグ酸（EA）、リモネン、カフェイン酸、フェルラ酸などの食餌性植物化学物質のCDK6活性阻害作用を評価した。これらの化合物のCDK6に対する結合親和性を分子ドッキング及び蛍光結合試験により明らかにした。その中でもEAはCDK6に対して最も高い結合親和性を示しており、CDK6-EA複合体の結合機構と安定性をより深く理解するために、200nsの分子動力学シミュレーションを実施した。蛍光結合試験の結果、EAは10Mの結合定数でCDK6に結合し、その後IC値3.053 µMで酵素活性を阻害することが明らかになった。CDK6-EA複合体形成の熱力学的パラメータの解析から、疎水性相互作用が駆動するプロセスが示唆された。EAの処理は、癌細胞のコロニー化を減少させ、アポトーシスを誘導する。さらに、EAを投与したヒト乳癌細胞株では、CDK6の発現がダウンレギュレートされていた。結論として、本研究は、EAが強力なCDK6阻害剤であることを示しており、CDK6を標的とした抗がん剤治療においてさらなる評価が可能であると考えられる。

Cyclin-Dependent Kinase 6 (CDK6) plays an important role in cancer progression, and thus, it is considered as an attractive drug target in anticancer therapeutics. This study presents an evaluation of dietary phytochemicals, capsaicin, tocopherol, rosmarinic acid, ursolic acid, ellagic acid (EA), limonene, caffeic acid, and ferulic acid for their potential to inhibit the activity of CDK6. Molecular docking and fluorescence binding studies revealed appreciable binding affinities of these compounds to the CDK6. Among them, EA shows the highest binding affinity for CDK6, and thus a molecular dynamics simulation study of 200 ns was performed to get deeper insights into the binding mechanism and stability of the CDK6-EA complex. Fluorescence binding studies revealed that EA binds to the CDK6 with a binding constant of = 10 M and subsequently inhibits its enzyme activity with an IC value of 3.053 µM. Analysis of thermodynamic parameters of CDK6-EA complex formation suggested a hydrophobic interaction driven process. The treatment of EA decreases the colonization of cancer cells and induces apoptosis. Moreover, the expression of CDK6 has been downregulated in EA-treated human breast cancer cell lines. In conclusion, this study establishes EA as a potent CDK6 inhibitor that can be further evaluated in CDK6 directed anticancer therapies.