新規選択的PPARアゴニストCP775146の肥満マウスにおける全身性脂質代謝に及ぼす効果とその可能性のあるメカニズムの解明

The Effects of New Selective PPAR Agonist CP775146 on Systematic Lipid Metabolism in Obese Mice and Its Potential Mechanism.

• Shengjie Tang
• Fang Wu
• Xihua Lin
• Weiwei Gui
• Fenping Zheng
• Hong Li

抄録

目的:

ペルオキシソーム増殖活性化受容体（PPAR）は脂質の恒常性の制御に重要な役割を果たしている。ここでは、新規選択的PPARアゴニストであるCP775146の食事誘発性肥満マウスにおける脂質代謝への影響とその機序について検討した。

Purpose: Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) plays a crucial role in the control of lipid homeostasis. Here, we investigated the effects of CP775146, a new selective PPAR agonist, on lipid metabolism in diet-induced obese mice and its possible mechanism.

方法:

C57BL/6マウスを高脂肪食（HFD）を12週間与えて肥満を誘導した後、CP775146を腹腔内注射で3日間投与した。肝臓の内容/形態、血清脂質、肝機能を測定した。肝臓における脂肪分解・合成に関連する遺伝子の発現を定量的リアルタイムPCR（qRT-PCR）により検出した。

Methods: C57BL/6 mice were fed a high-fat diet (HFD) for 12 weeks to induce obesity and then received CP775146 via intraperitoneal injection for 3 days. The content/morphology of the liver, serum lipid, and liver function was measured. The expression of genes related to lipolysis and synthesis in liver was detected by quantitative real-time PCR (qRT-PCR).

結果:

CP775146の安全用量は0.3mg/kg以下であった。CP775146は0.1mg/kgの用量で、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）やグルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（AST）などの肝酵素、トリグリセリド（TG）や低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-c）、非高密度リポ蛋白コレステロール（非HDL-c）、肝TG含量などの脂質代謝関連バイオマーカーの血清レベルを低下させた。HFD誘発性の病理学的肝変化はCP775146投与後に改善した。肝脂肪酸酸化に関与する遺伝子（アシルコエンザイムAデヒドロゲナーゼ、長鎖()、アシル-CoAオキシダーゼ1(-)、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ-1(-)、エノイル-CoA、ヒドラターゼ/3-ヒドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼ()）の発現がCP775146投与マウスでアップレギュレーションされた。さらに、CP775146投与マウスでは、上体白色脂肪組織（eWAT）の熱発育遺伝子（細胞死誘導性DFFA様エフェクターa、アンカップリングタンパク質1）および脂肪分解遺伝子（ホルモン感受性リパーゼ、脂肪組織トリグリセリドリパーゼ）の発現が誘導され、褐変および熱発育が活性化された。

Results: The safe dose of CP775146 was <0.3 mg/kg. CP775146 reduced the serum levels of liver enzymes, such as alanine aminotransferase (ALT) and glutamic-oxaloacetic transaminase (AST) and lipid metabolism-related biomarkers, including triglycerides (TGs) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c), non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-c), and hepatic TG content, at a dosage of 0.1 mg/kg. HFD-induced pathological liver changes improved after CP775146 treatment. The expression of genes involved in liver fatty acid oxidation (acyl-coenzyme A dehydrogenase, long chain (), acyl-CoA oxidase 1 (-), carnitine palmitoyltransferase-1 (-), and enoyl-CoA, hydratase/3-hydroxyacyl CoA dehydrogenase ()) was upregulated in CP775146-treated mice. Furthermore, CP775146 induced the expression of thermogenesis genes (cell death-inducing DFFA-like effector a (), uncoupling protein 1 ()) and lipolysis genes (hormone-sensitive lipase (), adipose tissue triglyceride lipase ()) in epididymal white adipose tissue (eWAT), activating browning and thermogenesis.

結論:

CP775146は、肥満誘発性肝障害を効率的に緩和し、肝脂肪酸-酸化経路を活性化して脂質蓄積を防ぎ、eWATにおける褐色脂肪様経路を制御する遺伝子の発現を調節する。

Conclusion: CP775146 efficiently alleviates obesity-induced liver damage, prevents lipid accumulation by activating the liver fatty acid -oxidation pathway, and regulates the expression of genes that control brown fat-like pathway in eWAT.

Copyright © 2020 Shengjie Tang et al.