成長する腫瘍スフェロイドにおける細胞の空間的に不均一なダイナミクス：理論と実験の比較

Spatially heterogeneous dynamics of cells in a growing tumor spheroid: comparison between theory and experiments.

• Sumit Sinha
• Abdul N Malmi-Kakkada
• Xin Li
• Himadri S Samanta
• D Thirumalai

抄録

集団的な細胞の動きは、かなりの期間接触し、相関した動きをする複数の細胞によって特徴づけられ、がんや胚発生において中心的な役割を果たしています。最近のイメージング実験では、個々の細胞の時間依存性の痕跡が得られ、腫瘍スフェロイドの成長の前例のない画像を提供している。最小細胞モデルのシミュレーションを用いて、コラーゲンマトリックスに埋め込まれた線維肉腫腫瘍スフェロイド内の細胞の動きをマッピングした実験データを解析する。シミュレーションと実験の両方がスフェロイドの中心部の細胞は、周辺部の細胞が超拡散性の運動を示すのに対し、スフェロイドの中心部の細胞は、サブ拡散性のグラッシーダイナミクス（平均二乗変位、α＜1でΔ（t）≈tα）を示すことを示しています。周縁部付近の大部分の細胞の運動は非常に持続性が高く、細胞の倍化とアポトーシス速度に起因する方向性運動と相関しており、したがって、観察された超拡散的な挙動を説明することができる。シミュレーションと実験から抽出されたコアとペリフェ リリの細胞のα値は、互いに定量的にほぼ一致していますが、測定値に適合させるために モデルのパラメータが使用されていないことを考えると、これは驚くべきことです。コアと周辺部の細胞の質的に異なるダイナミクスは、ガラス形成系における準安定状態を特徴づけるために導入された4次帯磁率によって捉えられている。個々の細胞の速度自己相関の解析は、類似した挙動を示す2つの細胞が存在しない顕著な空間的不均一性を示した。αは腫瘍内の細胞の位置に依存するという予測は、実験的な検証が可能である。腫瘍スフェロイド内の細胞の高度に不均一なダイナミクスは、腫瘍内の不均一性の起源のもっともらしいメカニズムを提供する。

Collective cell movement, characterized by multiple cells that are in contact for substantial periods of time and undergo correlated motion, plays a central role in cancer and embryogenesis. Recent imaging experiments have provided time-dependent traces of individual cells, thus providing an unprecedented picture of tumor spheroid growth. By using simulations of a minimal cell model, we analyze the experimental data that map the movement of cells in a fibrosarcoma tumor spheroid embedded in a collagen matrix. Both simulations and experiments show that cells in the core of the spheroid exhibit subdiffusive glassy dynamics (mean square displacement, Δ(t) ≈ tα with α < 1), whereas cells in the periphery exhibit superdiffusive motion, Δ(t) ≈ tα with α > 1. The motion of most of the cells near the periphery is highly persistent and correlated directional motion due to cell doubling and apoptosis rates, thus explaining the observed superdiffusive behavior. The α values for cells in the core and periphery, extracted from simulations and experiments, are in near quantitative agreement with each other, which is surprising given that no parameter in the model was used to fit the measurements. The qualitatively different dynamics of cells in the core and periphery is captured by the fourth order susceptibility, introduced to characterize metastable states in glass forming systems. Analyses of the velocity autocorrelation of individual cells show remarkable spatial heterogeneity with no two cells exhibiting similar behavior. The prediction that α should depend on the location of the cells in the tumor is amenable to experimental testing. The highly heterogeneous dynamics of cells in the tumor spheroid provides a plausible mechanism for the origin of intratumor heterogeneity.