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P/Q型カルシウムチャネルの新規スプライス部位変異と小児てんかんおよび遅発性進行性非エピソディック小脳運動失調との関連
Association of A Novel Splice Site Mutation in P/Q-Type Calcium Channels with Childhood Epilepsy and Late-Onset Slowly Progressive Non-Episodic Cerebellar Ataxia.
PMID: 32471306 PMCID: PMC7312673. DOI: 10.3390/ijms21113810.
抄録
発作性失調症2型（EA2）は、小児期または青年期前半に典型的な発作性失調症を発症することが特徴である。この疾患は、この遺伝子によってコードされている電圧ゲーテッドカルシウムチャネルα1Aサブユニット（Cav2.1）の突然変異と関連している。しかし、これまで認識されていなかった非定型症状や、EA2、脊髄小脳失調症6型、家族性片麻痺片頭痛1型、および他の神経疾患との間に存在する遺伝的重複は、遺伝子型と表現型の相関を曖昧にし、鑑別診断を正確に行うことを困難にし、早期治療介入を遅らせる原因となっている。本研究では，小児期に発症した不在性てんかんを特徴とする-関連疾患の新しい臨床表現型を報告する．本研究では，小児期にてんかんを伴わない非てんかん性の歩行失調を呈したが，その後，非てんかん性のゆっくりとした進行性の歩行失調を呈していたことを報告する．遺伝性失調症の遺伝子解析を行ったところ、イントロン14のドナースプライス部位を変化させた新しいヘテロ接合性突然変異（c.1913 + 2T > G）が確認された。この遺伝的欠損は、電圧ゲーテッドカルシウムチャネルCav2.1から44個のアミノ酸を除去するインフレーム欠失をもたらすと予測された。患者の皮膚線維芽細胞由来のcDNAのRT-PCR解析により、エクソン14全体のスキップが確認された。さらに、野生型と変異型のチャネルを発現した卵母細胞を用いた二電極電圧クランプ記録により、遺伝的欠陥がチャネル機能の完全な喪失を引き起こしていることが示された。このことは、関連する疾患の遺伝的・表現型スペクトルを著しく拡大させ、早期診断と効果的な治療介入のために考慮すべきであることを示している。
Episodic ataxia type 2 (EA2) is characterized by paroxysmal attacks of ataxia with typical onset in childhood or early adolescence. The disease is associated with mutations in the voltage-gated calcium channel alpha 1A subunit (Cav2.1) that is encoded by the gene. However, previously unrecognized atypical symptoms and the genetic overlap existing between EA2, spinocerebellar ataxia type 6, familial hemiplegic migraine type 1, and other neurological diseases blur the genotype/phenotype correlations, making a differential diagnosis difficult to formulate correctly and delaying early therapeutic intervention. Here we report a new clinical phenotype of a -associated disease characterized by absence epilepsy occurring during childhood. However, much later in life the patient displayed non-episodic, slowly progressive gait ataxia. Gene panel sequencing for hereditary ataxias led to the identification of a novel heterozygous mutation (c.1913 + 2T > G), altering the donor splice site of intron 14. This genetic defect was predicted to result in an in-frame deletion removing 44 amino acids from the voltage-gated calcium channel Cav2.1. An RT-PCR analysis of cDNA derived from patient skin fibroblasts confirmed the skipping of the entire exon 14. Furthermore, two-electrode voltage-clamp recordings performed from oocytes expressing a wild-type versus mutant channel showed that the genetic defect caused a complete loss of channel function. This represents the first description of distinct clinical manifestations that remarkably expand the genetic and phenotypic spectrum of related diseases and should be considered for an early diagnosis and effective therapeutic intervention.