口腔内および腸内細菌の毒素。発がんにつながる可能性

Oral and intestinal bacterial exotoxins: Potential linked to carcinogenesis.

• Matthew Silbergleit
• Adrian A Vasquez
• Carol J Miller
• Jun Sun
• Ikuko Kato

抄録

常駐する微生物のバランスの崩れ（dysbiosis）が慢性炎症、免疫抑制、発がん性代謝物の産生を促進し、その結果、新生物につながる可能性があることを示唆する証拠が増えてきている。しかしながら、個々の細菌種とヒト散発性がんとの直接的な関連を支持する証拠はまだ限られている。本章では、ヒト口腔消化器がんに対する潜在的な発がん性特性について最近特徴づけられ、ヒト組織サンプル中に存在することが文書化されているいくつかの新興の細菌毒素に焦点を当てる。これらには、ガンマおよびεプロテオバクテリアの様々なメンバーによって産生されるサイトーレタール・ジステンディング毒素、哺乳類経口トレポネーマからのデンティリシン、パスツレラ・マルチシダ毒素、2つのフソバクテリア毒素、FadAおよびFap2、バクテロイデス・フラジリス毒素、コリバクチン、大腸菌からの細胞毒性壊死因子およびα-ヘモリシン、およびサルモネラ菌からのAvrAが含まれています。これらの細菌毒素は、癌のいくつかの特徴を誘発する生物学的活性を持っていることが明らかになった。ある種の毒素は、DNAまたは染色体と直接相互作用してそれらの破壊を引き起こし、突然変異およびゲノムの不安定性を引き起こし、他のものは、細胞増殖、複製および死を調節し、免疫回避および腫瘍浸潤を促進し、p53およびβ-カテニン/Wntのような特定の癌遺伝子および腫瘍抑制経路を詮索する。さらに、ほとんどの細菌毒素は、複雑で多様なメカニズムで腫瘍を促進する炎症を制御している。選択された細菌毒素の発がん性を支持するための実験室での証拠が増加しているにもかかわらず、我々は、ヒトでの研究からのより直接的な証拠と、生体内での慢性感染を反映することができる生理学的に関連した実験動物モデルからの機構論的データを必要とし、また、マイクロバイオーム間の細菌-細菌相互作用を考慮に入れる必要があります。

Growing evidence suggests that imbalances in resident microbes (dysbiosis) can promote chronic inflammation, immune-subversion, and production of carcinogenic metabolites, thus leading to neoplasia. Yet, evidence to support a direct link of individual bacteria species to human sporadic cancer is still limited. This chapter focuses on several emerging bacterial toxins that have recently been characterized for their potential oncogenic properties toward human orodigestive cancer and the presence of which in human tissue samples has been documented. These include cytolethal distending toxins produced by various members of gamma and epsilon Proteobacteria, Dentilisin from mammalian oral Treponema, Pasteurella multocida toxin, two Fusobacterial toxins, FadA and Fap2, Bacteroides fragilis toxin, colibactin, cytotoxic necrotizing factors and α-hemolysin from Escherichia coli, and Salmonella enterica AvrA. It was clear that these bacterial toxins have biological activities to induce several hallmarks of cancer. Some toxins directly interact with DNA or chromosomes leading to their breakdowns, causing mutations and genome instability, and others modulate cell proliferation, replication and death and facilitate immune evasion and tumor invasion, prying specific oncogene and tumor suppressor pathways, such as p53 and β-catenin/Wnt. In addition, most bacterial toxins control tumor-promoting inflammation in complex and diverse mechanisms. Despite growing laboratory evidence to support oncogenic potential of selected bacterial toxins, we need more direct evidence from human studies and mechanistic data from physiologically relevant experimental animal models, which can reflect chronic infection in vivo, as well as take bacterial-bacterial interactions among microbiome into consideration.

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