HVEM マウスにおける HVEM 免疫機能の回復は、糖タンパク質 D (gD) への結合とは無関係に、HSV-1 の潜伏および再活性化を回復させる

Restoring HVEM immune function in HVEM mice rescues HSV-1 latency and reactivation independent of binding to glycoprotein D (gD).

• Kati Tormanen
• Shaohui Wang
• Ujjaldeep Jaggi
• Homayon Ghiasi

抄録

免疫調節タンパク質であるヘルペスウイルスエントリーメディエーター（HVEM）は，HSV-1 が細胞内に侵入するために使用するいくつかの細胞受容体の 1 つである．HVEMはHSV-1糖タンパク質D（gD）に結合するが、HSV-1の複製や再活性化には必要ではない。 以前、我々は、WTコントロールマウスとHVEMマウスではHSV-1の複製は類似していたが、HVEMを欠失したマウスではHSV-1は潜伏を確立せず、効果的に再活性化しないことを示し、HVEMがこれらの機能に重要であることを示唆した。HVEM の免疫調節機能が潜伏再活性化に寄与しているのか、あるいは HVEM の gD への結合が必要なのかは不明である。我々は、HVEM マウスを用いて、ヒト WT HVEM、ヒトまたはマウス HVEM の gD 結合能を阻害する点変異を有する HVEM のいずれかを発現する 3 種類のトランスジェニックマウス系統を樹立した。さらに、HVEMのgDへの結合は、HVEMリガンドであるBTLA、CD160、LIGHTの発現に影響を与えないことを示した。興味深いことに、HVEM の gD への結合は、PD1、TIM-3、CTLA4、IL-2 ではなく、CD8αの効率的なアップレギュレーションに寄与している可能性が示唆されました。これらの結果から、HVEMの免疫機能は、gDへの結合ではなく、潜伏および再活性化の確立を媒介していることが明らかになりました。HSV-1 は世界的に眼球感染症の一般的な原因であり、予防可能な失明の重要な原因となっています。角膜瘢痕化および失明は、再活性化イベントの繰り返しによって誘導される免疫反応の結果である。したがって、HSV-1の治療アプローチは、潜伏と再活性化を防ぐことに焦点を当てるべきである。我々のデータは、HVEM の免疫機能が、HVEM の gD への結合とは無関係に、HSV-1 の潜伏・再活性化サイクルにおいて重要な役割を果たしていることを示唆している。

The immune modulatory protein Herpes virus entry mediator (HVEM) is one of several cellular receptors used by HSV-1 for cell entry. HVEM binds to HSV-1 glycoprotein D (gD) but is not necessary for HSV-1 replication or Previously we showed that although HSV-1 replication was similar in WT control and HVEM mice, HSV-1 does not establish latency or reactivate effectively in mice lacking HVEM, suggesting that HVEM is important for these functions. It is not known whether HVEM immunomodulatory functions contribute to latency-reactivation or whether its binding to gD is necessary. We used HVEM mice to establish three transgenic mouse lines that express either human WT HVEM or human or mouse HVEM with a point mutation that ablates its ability to bind to gD. Here we show that HVEM immune function, not its ability to bind gD, is required for WT levels of latency and reactivation. We further show that HVEM binding to gD does not affect expression of the HVEM ligands BTLA, CD160, or LIGHT. Interestingly, our results suggest that binding of HVEM to gD may contribute to efficient upregulation of CD8α, but not PD1, TIM-3, CTLA4, or IL-2. Together, our results establish that HVEM immune function, not binding to gD mediates establishment of latency and reactivation. HSV-1 is a common cause of ocular infections worldwide, and a significant cause of preventable blindness. Corneal scarring and blindness are a consequence of the immune response induced by repeated reactivation events. Therefore, HSV-1 therapeutic approaches should focus on preventing latency and reactivation. Our data suggest that the immune function of HVEM plays an important role in the HSV-1 latency-reactivation cycle that is independent of HVEM binding to gD.

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