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11CUCB-J PETを用いた健常ラットと線条体損傷ラットのシナプスSV2Aタンパク質密度のin vivoイメージング
In vivo imaging of synaptic SV2A protein density in healthy and striatal-lesioned rats with [11C]UCB-J PET.
PMID: 32538280 DOI: 10.1177/0271678X20931140.
抄録
シナプスの機能的に活性な数は神経の完全性の指標となり、神経変性疾患ではその減少が観察された。11C]UCB-Jは、分泌小胞に位置するシナプス小胞2A（SV2A）膜貫通タンパク質に結合する。11C]UCB-JのPETを用いて、神経変性疾患モデルラットにおける大脳シナプスSV2A密度の生体内バイオマーカーとして評価することを目的とした。11C]UCB-J PETと動脈血採取を行った。我々は、[11C]UCB-Jの脳内取り込み動態を記述した異なるモデルを比較し、その地域分布を決定した。ブロッキング試験は、抗てんかん薬SV2Aアンタゴニストであるレベチラセタム（LEV）を用いて実施した。トレーサー結合は、6-ヒドロキシドパミン（6-OHDA）とキノリン酸（QA）で誘導されたパーキンソン病とハンチントン病の齧歯類片側急性病変モデルにおいて測定された。3H]UCB-Jオートラジオグラフィーを死後組織で行った。ラット脳では、LEVにより最大80%まで遮断された状態で、[11C]UCB-Jの取り込みとウォッシュアウトが高速で高値を示した。11C]UCB-JのPETによる同側線条体SV2A結合は6-OHDA後に6.2%減少し、中等度・高用量QA後には39.3%と55.1%減少することがオートラジオグラフィーで確認された。以上のことから、[11C]UCB-J PETは、シナプスSV2A密度のin vivoでの良好なマーカーとなり、神経変性モデルにおける神経保護剤に対するシナプス反応を経時的に追跡することが可能であると考えられる。
The number of functionally active synapses provides a measure of neural integrity, with reductions observed in neurodegenerative disorders. [11C]UCB-J binds to synaptic vesicle 2A (SV2A) transmembrane protein located in secretory vesicles. We aimed to assess [11C]UCB-J PET as an in vivo biomarker of regional cerebral synaptic SV2A density in rat lesion models of neurodegeneration. Healthy anesthetized rats had [11C]UCB-J PET and arterial blood sampling. We compared different models describing [11C]UCB-J brain uptake kinetics to determine its regional distribution. Blocking studies were performed with levetiracetam (LEV), an antiepileptic SV2A antagonist. Tracer binding was measured in rodent unilateral acute lesion models of Parkinsonism and Huntington's disease, induced with 6-hydroxydopamine (6-OHDA) and quinolinic acid (QA), respectively. [3H]UCB-J autoradiography was performed in postmortem tissue. Rat brain showed high and fast [11C]UCB-J uptake and washout with up to 80% blockade by LEV. [11C]UCB-J PET showed a 6.2% decrease in ipsilateral striatal SV2A binding after 6-OHDA and 39.3% and 55.1% decreases after moderate and high dose QA confirmed by autoradiography. In conclusion, [11C]UCB-J PET provides a good in vivo marker of synaptic SV2A density which can potentially be followed longitudinally along with synaptic responses to putative neuroprotective agents in models of neurodegeneration.