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イッペイ・ライク3(ypel3)は、神経周囲のグリアの骨髄化とグリアの発生に必要な新規遺伝子であることが明らかになった
yippee like 3 (ypel3) is a novel gene required for myelinating and perineurial glia development.
PMID: 32544203 PMCID: PMC7319359. DOI: 10.1371/journal.pgen.1008841.
抄録
髄質減少症は、グリア細胞によるミエリンシートの産生が減少することで特徴づけられる神経学的な状態であるが、多くの場合、病因が明らかになっていない。遺伝的原因を解明することで、骨髄減少症の理解が深まり、患者の診断、相談、治療の手段が得られる。ここでは、これまで発達上の役割が不明であった遺伝子YIPPEE LIKE 3（YPEL3）が、中枢および末梢グリア細胞の発達に必要であることを示す証拠を提示している。我々は、脳性無髄症、末梢神経伝導異常、低血圧、無表情、および肥大性末梢神経を含む臨床的特徴のコンスタレーションを持つ小児を同定した。エクソームおよびゲノムシークエンシングの結果、YPEL3のオープンリーディングフレームにフレームシフトを生じ、早期停止コドンにつながるde novo変異が明らかになった。YPEL3の変異が神経障害の原因であることを検証するために、ゼブラフィッシュをモデル系として用いた。その結果、YPEL3はゼブラフィッシュの中枢神経系と末梢神経系で発現していることがわかった。CRISPR/Cas9技術を用いて、患者と同様のゲノム病変を持つゼブラフィッシュ変異体を作製した。その結果、Ypel3はオリゴデンドロサイト前駆細胞の発生、中枢神経系からの腓骨グリア前駆細胞のタイムリーな排出、腓骨の形成、シュワン細胞の成熟に必要であることが明らかになった。これらの観察結果から、ゼブラフィッシュypel3変異体は、オリゴデンドロサイトとシュワン細胞の分化欠損に特徴的なメタボロームシグネチャーを有し、中枢神経系と末梢神経系でミエリン塩基性蛋白質のレベルが低下し、脱筋膜化した末梢神経を発現することが明らかになった。また、ゼブラフィッシュのイペル３変異体では、運動障害が観察された。これらの研究により、イペル3は神経周囲細胞の発生とグリアの骨髄化に必要な新規遺伝子であることが明らかになった。
Hypomyelination, a neurological condition characterized by decreased production of myelin sheets by glial cells, often has no known etiology. Elucidating the genetic causes of hypomyelination provides a better understanding of myelination, as well as means to diagnose, council, and treat patients. Here, we present evidence that YIPPEE LIKE 3 (YPEL3), a gene whose developmental role was previously unknown, is required for central and peripheral glial cell development. We identified a child with a constellation of clinical features including cerebral hypomyelination, abnormal peripheral nerve conduction, hypotonia, areflexia, and hypertrophic peripheral nerves. Exome and genome sequencing revealed a de novo mutation that creates a frameshift in the open reading frame of YPEL3, leading to an early stop codon. We used zebrafish as a model system to validate that YPEL3 mutations are causative of neuropathy. We found that ypel3 is expressed in the zebrafish central and peripheral nervous system. Using CRISPR/Cas9 technology, we created zebrafish mutants carrying a genomic lesion similar to that of the patient. Our analysis revealed that Ypel3 is required for development of oligodendrocyte precursor cells, timely exit of the perineurial glial precursors from the central nervous system (CNS), formation of the perineurium, and Schwann cell maturation. Consistent with these observations, zebrafish ypel3 mutants have metabolomic signatures characteristic of oligodendrocyte and Schwann cell differentiation defects, show decreased levels of Myelin basic protein in the central and peripheral nervous system, and develop defasciculated peripheral nerves. Locomotion defects were observed in adult zebrafish ypel3 mutants. These studies demonstrate that Ypel3 is a novel gene required for perineurial cell development and glial myelination.