μ-カルパインの過剰な量と活性は、慢性B細胞性白血病細胞のアポトーシス機構に影響を与え、疾患の経過に影響を与えます

Excessive amount and activity of μ-calpain affects apoptotic machinery in chronic B-cell leukemia cells and influences the course of the disease.

• Paulina Łopatniuk
• Zofia Puchalska
• Andrzej Mital
• Anna Mikosik
• Joanna Frąckowiak
• Andrzej Hellmann
• Agnieszka Daca
• Ewa Bryl
• Tamas Fulop
• Jacek M Witkowski

抄録

B細胞性慢性リンパ性白血病（B-CLL）は、欧米諸国の中高年に最も多い血液疾患である。我々はこれまでに、B-CLL細胞が増殖やアポトーシスの制御に関与するユビキタスな強Ca依存性プロテアーゼに属するμ-カルパインの総量と活性が上昇していることを明らかにしてきました。本研究では、極めて高いリンパ球症を有する患者の B-CLL 臨床ステージングとの関連において、μ-カルパインの臨床的価値を推定することを試み、カルパイン活性と疾患の臨床的進行との関連性の分子機構を研究しました。私たちは、細胞内μ-カルパインの量と疾患の臨床病期との間に有意な相関関係を観察し、RAIステージ1では白血病細胞内のカルパイン量が最も多くなっていました。また、B-CLLリンパ球におけるμ-カルパインの量とリン酸化された(p)ZAP-70との間には、正の統計学的に有意な相関関係がありました。B-CLL細胞におけるカルパイン活性は、プロアポトーシスのカスパーゼ-3と-9の活性低下と関連しており、逆に抗アポトーシスのBcl-2の量の増加と関連しています。これらの結果から、B-CLL細胞におけるカルパイン活性は、これらの細胞の特性を修飾し、治療を促進する有望な標的となっています。最後に、μ-カルパインとpZap-70が上昇したCD19+ B細胞の割合は、治療が成功した患者では著しく減少しました。

B-cell Chronic Lymphocytic Leukemia (B-CLL) is the most common hematological disorder among middle-aged/elderly people in the Western countries. We have shown earlier that B-CLL cells exhibit elevated total amount and available activity of µ-calpain, belonging to a family of ubiquitous, strongly Ca-dependent proteases, involved in the control of proliferation and apoptosis. In this study we attempted to estimate a potential clinical value of μ-calpain in relation to B-CLL clinical staging in patients with extremely high lymphocytosis and studied the molecular mechanisms associating calpain activity with clinical progress of the disease. We observed significant correlations between the amounts of intracellular μ-calpain and clinical staging of the disease, with RAI stage 1 corresponding to the highest calpain amounts in the leukemic cells. There was also a positive, statistically significant correlation between the amount of μ-calpain and phosphorylated (p)ZAP-70 in B-CLL lymphocytes. Calpain activity in the B-CLL cells is associated with decreased activities of pro-apoptotic caspases -3 and -9, and reciprocally with an increased amount of anti-apoptotic Bcl-2. Together, all of these findings make calpain activity in B-CLL cells a promising target modifying the properties of these cells and facilitating therapy. Finally, the proportion of CD19+ B cells with elevated μ-calpain and pZap-70 was markedly reduced in patients after successful therapy.