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プリオン病のTg501マウスモデルにおけるマイクロRNAの変化
MicroRNA Alterations in a Tg501 Mouse Model of Prion Disease.
PMID: 32549330 DOI: 10.3390/biom10060908.
抄録
マイクロRNA（miRNA）は、プリオン病を含む多くの神経変性疾患の発症や病態に寄与する可能性があります。また、マイクロRNAは体液中での安定性が高いことから、バイオマーカーとしても期待されています。我々は、ヤギプリオン蛋白質（ ）をコードする遺伝子を発現するプリオン病モデルのTg501マウスを用いて、miRNAの変化を調べた。マウスに適応したヤギスクレイピーを頭蓋内に接種したTg501マウスを、前臨床段階および臨床段階で年齢をマッチさせた模擬接種した対照マウスと比較した。頸髄からのsmall RNAシークエンシングにより、スクレイピー接種動物では症状の発症前にmiR-223-3p、miR-151-3p、およびmiR-144-5pの発現が異常であることが示された。臨床段階の動物では、23の有意なmiRNAの変化が認められた。これらのmiRNAは、プリオン病、細胞外マトリックス相互作用、グルタミン作動性シナプス、軸索誘導、トランスフォーミング成長因子βシグナル伝達などのKEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）パスウェイを修飾すると予測された。また、神経変性疾患で以前から指摘されていたマイクロRNAであるmiR-146a-5p（頸部脊髄で上昇）とmiR-342-3p（頸部脊髄、小脳、血漿で下降）を定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（qRT-PCR）で検証したところ、疾患前の変化はほとんど認められなかった。また、発症前に観察されたmiRNAの変化が少ないことから、今回観察されたmiRNAの変化の多くは、プリオンに関連した進行した病態に起因するものであることが示唆され、診断マーカーとしての利用は限定的である可能性がある。しかし、今回の結果は、これらの神経変性疾患に関与するmiRNA制御経路のメカニズムをさらに研究することを奨励するものである。
MicroRNAs (miRNAs) may contribute to the development and pathology of many neurodegenerative diseases, including prion diseases. They are also promising biomarker candidates due to their stability in body fluids. We investigated miRNA alterations in a Tg501 mouse model of prion diseases that expresses a transgene encoding the goat prion protein (). Tg501 mice intracranially inoculated with mouse-adapted goat scrapie were compared with age-matched, mock inoculated controls in preclinical and clinical stages. Small RNA sequencing from the cervical spinal cord indicated that miR-223-3p, miR-151-3p, and miR-144-5p were dysregulated in scrapie-inoculated animals before the onset of symptoms. In clinical-stage animals, 23 significant miRNA alterations were found. These miRNAs were predicted to modify the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathways including prion disease, extracellular matrix interactions, glutaminergic synapse, axon guidance, and transforming growth factor-beta signaling. MicroRNAs miR-146a-5p (up in cervical spinal cord) and miR-342-3p (down in cervical spinal cord, cerebellum and plasma), both indicated in neurodegenerative diseases earlier, were verified by quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR). Minimal changes observed before the disease onset suggests that most miRNA alterations observed here are driven by advanced prion-associated pathology, possibly limiting their use as diagnostic markers. However, the results encourage further mechanistic studies on miRNA-regulated pathways involved in these neurodegenerative conditions.