天然物を用いたキサンチンオキシダーゼの標的化による精神疾患の治療法の開発

Targeting xanthine oxidase by natural products as a therapeutic approach for mental disorders.

• Miquel Martorell
• Xavier Lucas
• Pedro Alarcón-Zapata
• Xavier Capó
• Maria Magdalena Quetglas-Llabrés
• Silvia Tejada
• Antoni Sureda

抄録

精神疾患は、うつ病、双極性感情障害、統合失調症、認知症などの多様な病態から成り立っており、世界中で数百万人が罹患しています。精神障害の原因は明らかにされていませんが、酸化ストレスとプリン/アデノシン系が精神障害の発症と進行に重要な役割を果たしていることが示唆されています。キサンチンオキシダーゼ（XO）は、フラボタンパク質の酵素であり、プリン体の酸化的水酸基であるヒポキサンチンとキサンチンの酸化的水酸化反応を触媒して尿酸を生成するのに必要不可欠な酵素です。XOの酸化反応の結果、スーパーオキシドや過酸化水素などの活性酸素種（ROS）が生成され、精神疾患の発症の一因となっています。XO活性の変化は、フリーラジカルを媒介とした細胞損傷や炎症を誘発する神経毒性と関連しています。また、XOの活性亢進とうつ病や統合失調症を含む様々な精神疾患との直接的な関連性が、様々な研究で報告されています。そのため、低分子阻害剤であるアロプリノールや食餌性フラボノイドは、XOの活性とそれに続く活性酸素の産生を調節することができると考えられています。本研究では、低分子によるXOの阻害に関する文献をレビューし、精神障害の治療への応用の可能性を検討する。さらに、XO阻害剤の化学的および分子機構、およびXO活性を調節する能力を持つ特定の阻害剤を設計するための構造に基づく方法と計算機的方法の使用についても議論する。

Mental disorders comprise diverse human pathologies including depression, bipolar affective disorder, schizophrenia, and dementia that affect millions of people around the world. The causes of mental disorders are unclear but growing evidence suggests that oxidative stress and the purine/adenosine system play a key role in their development and progression. Xanthine oxidase (XO) is a flavoprotein enzyme essential for the catalysis of the oxidative hydroxylation of purines -hypoxanthine and xanthine- to generate uric acid. As a consequence of the oxidative reaction of XO, reactive oxygen species (ROS) such as superoxide and hydrogen peroxide are produced and, further, contribute to the pathogenesis of mental disorders. Altered XO activity has been associated with free radical-mediated neurotoxicity inducing cell damage and inflammation. Diverse studies reported a direct association between an increased activity of XO and diverse mental diseases including depression or schizophrenia. Small-molecule inhibitors, such as the well-known allopurinol, and dietary flavonoids, can modulate the XO activity and subsequent ROS production. In the present work, we review the available literature on XO inhibition by small molecules and their potential therapeutic application in mental disorders. In addition, we discuss the chemistry and molecular mechanism of XO inhibitors, as well as the use of structure-based and computational methods to design specific inhibitors with the capability of modulating XO activity.

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