甲状腺関連眼科症の臨床管理および治療戦略。現在と将来の展望

Clinical Management and Therapeutic Strategies for the Thyroid-Associated Ophthalmopathy: Current and Future Perspectives.

• Shailja Mishra
• Vimal K Maurya
• Swatantra Kumar
• Apjit Kaur
• Shailendra K Saxena

抄録

目的:

TAOは甲状腺に関連する臓器特異的な自己免疫疾患であり、SLEなどの全身性自己免疫疾患とは異なり、眼窩や眼窩周囲組織の炎症を伴う疾患である。しかし、グレイブ病は全身性自己免疫症候群の一種であり、甲状腺、眼球、前脛骨組織が関与している可能性があります。しかし、この病気は甲状腺や眼球、前脛骨組織が関与している可能性のある全身性自己免疫症候群の一種であり、TAOの病態解明が困難であることを考えると、患者さんにとっては病状が悪化していくことになります。したがって、本稿では、RCT、メタアナリシス、システマティックレビューなどのデータに基づいて、TAOの臨床的特徴、疫学、遺伝子間の相互作用を伴う発症機序、診断、利用可能な治療法や新規治療法の選択肢などの最近の進歩についての洞察を提供するものである。

PURPOSE: TAO is an organ specific autoimmune disease associated with thyroid, and inflammation of the orbit and periorbital tissues, which is different from systemic autoimmune diseases such as SLE. However, Grave's disease is a kind of systemic autoimmune syndrome which might involve the thyroid, the eye ball and the anterior tibial tissue. Considering the inexplicable understanding of TAO pathogenesis, the disease worsens for the patients. Therefore, this manuscript provides insights into the recent advancements of clinical features, epidemiology, pathogenesis with gene-interactions, diagnosis, including available and novel treatment options for TAO, based on available data including RCTs, meta-analyses, and systematic reviews.

方法:

本疾患の臨床的特徴、疫学、病態、診断、治療に関する論文を徹底的に検討した。遺伝子発現・経路解析を行うために、1982 年から 2020 年までの論文を PubMed、MEDLINE Cochrane Library、ClinicalTrial.gov で検索した。また、TAO に特異的な新規治療薬を予測するために、構造に基づいたドラッグデザイン（SBDD）を実施した。

METHODS: Articles with clinical features, epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment of the disease were thoroughly studied. To perform the gene expression and pathway analysis, articles were searched on PubMed, MEDLINE Cochrane Library and ClinicalTrial.gov from 1982 to 2020. To predict novel TAO-specific therapeutic molecule, structure-based drug design (SBDD) was performed.

結果:

本研究では、遺伝子発現やパスウェイの解析を行い、SBDD によるアプローチが TAO の発症、診断、治療の分野に新たな知見をもたらす可能性があることを明らかにした。また、ヒトの遺伝的相互作用のゲノムワイドマップから、TNF 媒介シグナル伝達経路、I 型インターフェロンシグナル伝達経路、トール様受容体シグナル伝達経路、トランスフォーミング成長因子β受容体シグナル伝達経路などの重要な細胞シグナル伝達経路が関与していることが明らかになった。最近、テプロツムマブは、活動性甲状腺眼症の治療薬として画期的な第一剤としてFDAの承認を取得しました。さらに、我々のSBDDの結果から、費用対効果の高いクルクミン、ウィタフェリンA、レスベラトロール、スコポラミン、ケルセチン、およびベルベリンは、ヒアルロナンタンパク質に対する有意な結合親和性を有している可能性があり、TAOの治療目的に利用される可能性があることが明らかになりました。

RESULTS: We observed gene expression and pathway analysis and SBDD approaches might bring new insights in the field of TAO pathogenesis, diagnosis, and treatment. A genome-wide map of human genetic interactions revealed involvement of crucial cell-signalling pathways, such as TNF-mediated signalling pathway, type-I interferon signalling pathway, toll-like receptor signalling pathway, transforming growth factor-beta receptor signalling pathway etc. Recently, FDA-approved teprotumumab a breakthrough, first drug for the treatment of active thyroid eye disease, which reduces proptosis and the need for orbital decompression surgery. Furthermore, our SBDD results revealed that cost-effective Curcumin, Withaferin A, Resveratrol, Scopolamine, Quercetin, and Berberine may have significant binding affinity for hyaluronan protein and may be exploited for therapeutic purposes in TAO.

結論:

増加するリスクと疾患の性質を考慮すると、新しい薬物療法と予後のためのマーカーを調査する必要があります。さらに、疾患のより良い管理のために、エビデンスに基づいた非侵襲的/最小の外科的治療法が開発されるべきである。

CONCLUSIONS: Considering the increasing risk and nature of disease, novel drug therapies and markers for prognosis need to be investigated. Moreover, evidence-based non-invasive/minimal surgical therapies should be developed for the better management of the disease.

略語:

ADIPOQ: Adiponectin; CAS: Clinical Activity Score; CCL5.C-Cモチーフケモカインリガンド5; CT: Computed Tomography; DON: Dysthyroid Optic Neuropathy; EUGOGO: European Group of Graves' Orbitopathy; FDA.米国食品医薬品局（U.S. Food and Drug Administration）；FOS.ＦＯＳ：ＦＯＳ原遺伝子、ＡＰ-１転写因子サブユニット；ＨＬＡ：ヒト白血球抗原；ＨＬＡ-ＤＲＡ：主要組織適合性複合体、クラスＩＩ、ＤＲα；ＩＣＡＭ１：細胞間接着分子１；ＩＦＮＧ：インターフェロンガンマ；ＩＧＦ-１：インスリン様成長因子１；ＩＧＦ-１Ｒ：インスリン様成長因子-１受容体；ＩＬ１２Ｂ：インターロイキン１２Ｂ；ＩＬ２３Ｒ：インターロイキン２３受容体；ＩＬ６．インターロイキン６；ＩＯＰ：眼圧；ＩＲＦ１：インターフェロン調節因子１；ＩＲＦ５：インターフェロン調節因子５；ＩＲＦ７：インターフェロン調節因子７；ＩＲＦ９：インターフェロン調節因子９；ＪＵＮ：ジュン原遺伝子、ＡＰ-１転写因子サブユニット；ＪＵＮＢ：ジュンＢ原遺伝子、ＡＰ-１転写因子サブユニット；ＭＨＣ：主要組織適合性複合体；ＭＲＩ．磁気共鳴イメージング；ＮＦＫＢ１．核因子カッパBサブユニット1；NFKBIA.NFKB1: Nuclear Factor Kappa B Subunit 1; NFKBIA: NFKBIA: Nuclear Factor Kappa B Inhibitor Alpha; OADSCs.軌道脂肪由来間質細胞；ＰＤＧＦＢ：血小板由来成長因子サブユニットＢ；ＰＰＡＲＧ：ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ；ＲＡＮＴＥＳ．Regulated on Activation Normal T cell Expressed and Secreted; RARA: Retinoic Acid Receptor Alpha; RCTs (Randomized Controlled Trials; SLE: Systemic lupus erythematosus; SOCS3.ＳＬＥ：全身性エリテマトーデス；ＳＯＣＳ３：サイトカインシグナリング３の抑制；ＳＴＡＴ１：シグナル変換器及び転写活性化因子１；ＴＡＯ：甲状腺関連眼症；ＴＥＤ．甲状腺眼症；TGFB1.形質転換成長因子β１；TGFB2：形質転換成長因子β２；TGF-β．変形成長因子β；ＴＬＲ７：Ｔｏｌｌ-like Receptor 7；ＴＬＲ９：Ｔｏｌｌ-like Receptor 9；ＴＮＦＲＳＦ１８：腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１８；ＴＮＦＳＦ１１：腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１１；ＴＮＦ-α．Tumor Necrosis Factor-alpha; TSHR: Thyroid Stimulating Hormone Receptor; TSIs.甲状腺刺激免疫グロブリン；ＷＮＴ５Ａ：ウイングレス型ＭＭＴＶ統合サイトファミリー、メンバー５Ａ。

ABBREVIATIONS: ADIPOQ: Adiponectin; CAS: Clinical Activity Score; CCL5: C-C Motif Chemokine Ligand 5; CT: Computed Tomography; DON: Dysthyroid Optic Neuropathy; EUGOGO: European Group of Graves' Orbitopathy; FDA: U.S. Food and Drug Administration; FOS: Fos Proto-Oncogene, AP-1 Transcription Factor Subunit; HLA: Human Leukocyte Antigen; HLA-DRA: Major Histocompatibility Complex, Class II, DR Alpha; ICAM1: Intercellular Adhesion Molecule 1; IFNG: Interferon Gamma; IGF-1: Insulin-like Growth Factor 1; IGF-1R: Insulin-like Growth Factor-1 Receptor; IL12B: Interleukin 12B; IL23R: Interleukin 23 Receptor; IL6: Interleukin 6; IOP: Intraocular Pressure; IRF1: Interferon Regulatory Factor 1; IRF5: Interferon Regulatory Factor 5; IRF7: Interferon Regulatory Factor 7; IRF9: Interferon Regulatory Factor 9; JUN: Jun Proto-Oncogene, AP-1 Transcription Factor Subunit; JUNB: JunB Proto-Oncogene, AP-1 Transcription Factor Subunit; MHC: Major Histocompatibility Complex; MRI: Magnetic Resonance Imaging; NFKB1: Nuclear Factor Kappa B Subunit 1; NFKBIA: Nuclear Factor Kappa B Inhibitor Alpha; OADSCs: Orbital Adipose Derived Stromal Cells; PDGFB: Platelet Derived Growth Factor Subunit B; PPARG: Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma; RANTES: Regulated on Activation Normal T cell Expressed and Secreted; RARA: Retinoic Acid Receptor Alpha; RCTs (Randomized Controlled Trials; SLE: Systemic lupus erythematosus; SOCS3: Suppressor of Cytokine Signaling 3; STAT1: Signal Transducer and Activator of Transcription 1; TAO: Thyroid-Associated Ophthalmopathy; TED: Thyroid eye disease; TGFB1: Transforming Growth Factor Beta 1; TGFB2: Transforming Growth Factor Beta 2; TGF-β: Transforming Growth Factor-beta; TLR7: Toll like Receptor 7; TLR9: Toll like Receptor 9; TNFRSF18: Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Member 18; TNFSF11: Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Member 11; TNF-α: Tumor Necrosis Factor-alpha; TSHR: Thyroid Stimulating Hormone Receptor; TSIs: Thyroid Stimulating Immunoglobulin; WNT5A: Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 5A.