スフィンゴシンキナーゼ1/スフィンゴシン1-リン酸塩/スフィンゴシン1-リン酸塩受容体1経路。ゲニポシドによる血管新生抑制の新規ターゲット

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Life Sci..2020 Jun;256:117988. S0024-3205(20)30738-4. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117988.Epub 2020-06-20.

スフィンゴシンキナーゼ1/スフィンゴシン1-リン酸塩/スフィンゴシン1-リン酸塩受容体1経路。ゲニポシドによる血管新生抑制の新規ターゲット

Sphingosine kinase 1/sphingosine 1-phosphate/sphingosine 1-phosphate receptor 1 pathway: A novel target of geniposide to inhibit angiogenesis.

Minghui Sun
Ran Deng
Yan Wang
Hong Wu
Zhengrong Zhang
Yanhong Bu
Heng Zhang

PMID: 32569777 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117988.

抄録

目的:

関節リウマチ（RA）は、関節滑膜炎とパンヌスの形成を特徴とする一般的な炎症性自己免疫疾患である。スフィンゴシン1-リン酸（S1P）は、血管新生、炎症、自己免疫に関わる重要なメディエーターです。ゲニポシド（GE）は強力な免疫調節機能を有していることから、我々はアジュバント誘発性関節炎（AA）ラットにおいて、血管新生関連因子とスフィンゴシンキナーゼ1（SphK1）-S1P-S1P受容体1（S1PR1）シグナル伝達のダイナミックバランスに及ぼす影響を検討した。

OBJECTIVE: Rheumatoid arthritis (RA) is a common inflammatory autoimmune disease characterized by the formation of joint synovitis and pannus. Sphingosine 1-phosphate (S1P) is an important mediator related to angiogenesis, inflammation and autoimmunity. As Geniposide (GE) has potent immuno-modulation function, we investigated the effects on the dynamic balance of angiogenesis-related factors and Sphingosine kinase 1 (SphK1)-S1P-S1P receptor 1 (S1PR1) signal transduction in adjuvant-induced arthritis (AA) rats.

方法:

モデル評価は、前足の腫脹度、関節炎指数、運動スコアから行った。免疫組織化学および酵素結合免疫吸着アッセイを用いて、微小血管密度（MVD）およびpro/anti-angiogenic factorsレベルを調べた。細胞生存率は、細胞計数キット-８アッセイによって調べた。線維芽細胞様滑膜細胞（FLS）におけるSphK1、S1PR1 mRNAおよびタンパク質レベルは、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応およびウェスタンブロッティングにより検出された。

METHOD: The model evaluation was performed from paw swelling degree, arthritis index and movement score. The immunohistochemistry and enzyme-linked immunosorbent assay were used to study the microvascular density (MVD) and pro/anti-angiogenic factors levels. The cell viability was examined by cell counting kit-8 assay. SphK1, S1PR1 mRNA and protein levels in fibroblast-like synoviocytes (FLSs) were detected by quantitative real-time polymerase chain reaction and Western blotting.

結果:

その結果、GEは明らかに炎症性病態を抑制できることが示された。AAラットの関節炎指数、足の腫れ、MVDは用量依存性で減少した（P<0.05、P<0.01）。また、GEは血管内皮増殖因子（VEGF）やアンジオポエチン-1（Ang-1）の分泌を抑制し、エンドスタチン（ES）の分泌を促進し、FLSの過剰増殖を抑制することができます（P<0.05、P<0.01）。重要なことに、GEは、FLSsにおけるSphK1の活性、S1Pのレベル、およびSphK1およびS1PR1の発現を有意に阻害することができる(P<0.05、P<0.01)。

RESULTS: The results showed that GE can apparently suppressed the inflammatory pathological status. The arthritis index, paw swelling and MVD of AA rats were decreased with dose dependence (P < 0.05, P < 0.01). In addition, GE can reduce the secretion of vascular endothelial growth factor (VEGF) and angiopoietin-1 (Ang-1), promote the secretion of endostatin (ES) and inhibit excessive proliferation of FLSs (P < 0.05, P < 0.01). Importantly, GE can significantly inhibit the activity of SphK1, the level of S1P and the expression of SphK1 and S1PR1 in FLSs (P < 0.05, P < 0.01).

結論:

その結果、GEはSphK1の活性を低下させ、SphK1-S1P-S1PR1シグナル伝達を阻害し、滑膜微小血管の形成を抑制し、RAの抗血管新生作用を発揮することが明らかになった。

CONCLUSION: It indicated that GE reduces the activity of SphK1 by restoring the dynamic balance between pro/anti-angiogenic factors, thereby interfering with SphK1-S1P-S1PR1 signal transduction, reducing the formation of synovial microvessels and exerting anti-angiogenesis effect of RA.