硫黄アミノ酸制限が雄性F344ラットの成長およびストレスのマーカーに及ぼす年齢-発症時依存的効果

Age-at-onset-dependent effects of sulfur amino acid restriction on markers of growth and stress in male F344 rats.

• Sailendra N Nichenametla
• Dwight A L Mattocks
• Virginia L Malloy

抄録

生命誌的形質のトレードオフは臨床的にも機構学的にも重要である。硫黄アミノ酸制限（SAAR）は寿命を延ばす。しかし、この利点がストレス耐性や成長などの他の形質を犠牲にしているかどうかは不明である。我々は、成長マーカー（体重、IGF1、IGFBP3）および生理的ストレスに対するSAARの影響を調べた。雄-F344 ラットには、2、10、20 ヵ月齢から対照飼料（0.86%Met）と SAAR 飼料（0.17%Met）を与えた。ラットにキーホール-リンペット-ヘモシアニン（KLH）を注射し、免疫応答（抗KLH-IgM、抗KLH-IgG、および遅延型過敏症[DTH]）を測定した。また、ERストレス（FGF21とアディポネクチン）、解毒能力（グルタチオン濃度、GSH-S-トランスフェラーゼ活性、チトクロム-P-リダクターゼ活性、CPR活性）、低悪性度炎症（C-反応性蛋白（CRP））のマーカーも測定した。SAARは体重、肝臓重量、食物摂取量、血漿IGF1、IGFBP3を減少させた；効果の大きさは発症年齢の上昇とともに減少した。SAARはFGF21とアディポネクチンを増加させたが、ストレス障害マーカーであるGRP78とXbp1は変化せず、ERストレスはホルモン性であることが示唆された。SAARはGSHが低下したにもかかわらず肝GST活性を増加させたが、CPR活性は変化せず、解毒能力の向上を示唆した。他のストレスマーカーは妥協していないか（CRP、抗KLH-IgM、DTH）、またはわずかに低かった（抗KLH-IgG）。ストレスマーカーの増加は、2ヵ月後にピークを迎えるアディポネクチンを除き、発症時の全年齢で同様であった。全体的に、SAARはストレス反応を低下させず、若年発症で最大の効果をもたらした。生存研究では、52週齢での開始による寿命延長の中央値は7週齢（p=0.05）であり、7週齢での開始で観察された前回の研究で観察された33.5週齢の延長よりも少なかった。これらの知見は、SAARトランスレーショナル試験を支持し、発症年齢に基づいてMetの投与量を最適化する必要性を示している。

Trade-offs in life-history traits are clinically and mechanistically important. Sulfur amino acid restriction (SAAR) extends lifespan. But whether this benefit comes at the cost of other traits including stress resistance and growth is unclear. We investigated the effects of SAAR on growth markers (body weight, IGF1, and IGFBP3) and physiological stresses. Male-F344 rats were fed control (0.86% Met) and SAAR (0.17% Met) diets starting at 2, 10, and 20 months. Rats were injected with keyhole-limpet-hemocyanin (KLH) to measure immune responses (anti-KLH-IgM, anti-KLH-IgG, and delayed-type-hypersensitivity [DTH]). Markers of ER stress (FGF21 and adiponectin), detoxification capacity (glutathione [GSH] concentrations, GSH-S-transferase [GST], and cytochrome-P -reductase [CPR] activities), and low-grade inflammation (C-reactive protein [CRP]) were also determined. SAAR decreased body weight, liver weight, food intake, plasma IGF1, and IGFBP3; the effect size diminished with increasing age-at-onset. SAAR increased FGF21 and adiponectin, but stress damage markers GRP78 and Xbp1 were unchanged, suggesting that ER stress is hormetic. SAAR increased hepatic GST activity despite lower GSH, but CPR activity was unchanged, indicative of enhanced detoxification capacity. Other stress markers were either uncompromised (CRP, anti-KLH-IgM, and DTH) or slightly lower (anti-KLH-IgG). Increases in stress markers were similar across all ages-at-onset, except for adiponectin, which peaked at 2 months. Overall, SAAR did not compromise stress responses and resulted in maximal benefits with young-onset. In survival studies, median lifespan extension with initiation at 52 weeks was 7 weeks (p = .05); less than the 33.5-week extension observed in our previous study with 7-week initiation. Findings support SAAR translational studies and the need to optimize Met dose based on age-at-onset.

© 2020 The Authors. Aging Cell published by the Anatomical Society and John Wiley & Sons Ltd.