ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD+）：必須レドックス代謝物、共同基質、抗がん・抗老化治療ターゲット

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+): essential redox metabolite, co-substrate and an anti-cancer and anti-ageing therapeutic target.

• Hollie B S Griffiths
• Courtney Williams
• Sarah J King
• Simon J Allison

抄録

ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD+）とその還元型NADHは、主に細胞の酸化的（異化）代謝反応を促進する必須の結合型レドックス代謝物です。これにより、解糖およびミトコンドリア呼吸を介したエネルギー生成が可能となり、細胞の成長および生存をサポートする。さらに、遺伝子発現からプロテオスタシスに至るまでの多様な細胞機能を制御する多くの主要な酵素は、その触媒活性のための副基質としてNAD+を必要とします。これには、NAD+依存性のタンパク質脱アセチル化酵素のサーチュインファミリーやDNA修復酵素のPARPファミリーが含まれます。これらの活性はニコチンアミドに切断されるNAD+を消費する一方で、NAD+を再生成し、NAD+の恒常性を維持するためのいくつかの経路が存在します。しかし、NAD+ホメオスタシスの乱れやNAD+制御プロセスが複数の疾患状態に寄与しているという証拠が増えています。ヒトの脳やその他の臓器のNAD+レベルは加齢とともに低下し、神経変性やその他の加齢に伴う疾患と関連しています。これに対抗するために、NAD+前駆体を含む食事の補給が研究されています。逆説的なことに、多くの癌はNAD+への依存度が高くなっています。これを利用するための臨床研究は、これまでのところ限られた成功を示している。癌におけるNAD+代謝異常を利用する新たな機会について、批判的に議論している。また、腫瘍微小環境(TME)におけるNAD+サルベージ酵素NAMPTの摂動、細胞内NAD+動態をリアルタイムで研究する方法、競合するNAD+プールによる分化制御など、その他の重要なNAD+研究についても最新情報を掲載しています。

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) and its reduced form NADH are essential coupled redox metabolites that primarily promote cellular oxidative (catabolic) metabolic reactions. This enables energy generation through glycolysis and mitochondrial respiration to support cell growth and survival. In addition, many key enzymes that regulate diverse cell functions ranging from gene expression to proteostasis require NAD+ as a co-substrate for their catalytic activity. This includes the NAD+-dependent sirtuin family of protein deacetylases and the PARP family of DNA repair enzymes. Whilst their vital activity consumes NAD+ which is cleaved to nicotinamide, several pathways exist for re-generating NAD+ and sustaining NAD+ homeostasis. However, there is growing evidence of perturbed NAD+ homeostasis and NAD+-regulated processes contributing to multiple disease states. NAD+ levels decline in the human brain and other organs with age and this is associated with neurodegeneration and other age-related diseases. Dietary supplementation with NAD+ precursors is being investigated to counteract this. Paradoxically, many cancers have increased dependency on NAD+. Clinical efforts to exploit this have so far shown limited success. Emerging new opportunities to exploit dysregulation of NAD+ metabolism in cancers are critically discussed. An update is also provided on other key NAD+ research including perturbation of the NAD+ salvage enzyme NAMPT in the context of the tumour microenvironment (TME), methodology to study subcellular NAD+ dynamics in real-time and the regulation of differentiation by competing NAD+ pools.

© 2020 The Author(s). Published by Portland Press Limited on behalf of the Biochemical Society.