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IL10RA は NPM1-ALK 陽性の未分化大細胞リンパ腫におけるクリゾチニブ感受性を調節する
IL10RA Modulates Crizotinib Sensitivity in NPM1-ALK-positive Anaplastic Large Cell Lymphoma.
PMID: 32573700 DOI: 10.1182/blood.2019003793.
抄録
未分化大細胞リンパ腫（ALCL）は、過活動性の未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）融合タンパク質によって主に駆動されるT細胞悪性腫瘍である。クリゾチニブなどのALK阻害薬は、毒性および副作用が軽減された標準化学療法に代わる治療法である。NPM1-ALK融合タンパク質によって駆動されるリンパ腫を有する小児の臨床試験では、ALK阻害療法に対する客観的奏効率は54～90％に達している。しかし、一部の患者では、治療開始後3カ月以内に進行する。ALK阻害薬耐性の発症メカニズムは不明である。ALK阻害薬再発患者の腫瘍から得られたRNA-seqデータと組み合わせたゲノムワイドなCRISPR活性化およびノックアウトスクリーニングにより、ALK阻害薬によるALK阻害に対するクリゾチニブの耐性は、IL10RAの異常なアップレギュレーションによって駆動されることを示す。IL10RA発現の上昇は、NPM1-ALKによる重要なリン酸化をバイパスしてSTAT3シグナル伝達経路を再編成する。IL10RAの発現は、小児患者における標準的な化学療法の奏効性とは相関しないことから、クリゾチニブと化学療法を併用することで、ALKインヒビター抵抗性特異的な再発を予防できる可能性が示唆された。NCT01979536/NCT02034981/UMIN000028075として登録された試験。
Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) is a T-cell malignancy predominantly driven by a hyperactive Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) fusion protein. ALK inhibitors such as crizotinib provide alternatives to standard chemotherapy with reduced toxicity and side effects. Children with lymphomas driven by NPM1-ALK fusion proteins achieved an objective response rate to ALK inhibition therapy of 54-90% in clinical trials. However, a subset of patients progress within the first 3 months of treatment. The mechanism for the development of ALK inhibitor resistance is unknown. Through genome-wide CRISPR activation and knockout screens in ALCL cell lines combined with RNA-seq data derived from ALK inhibitor relapsed patient tumors, we show that resistance to ALK inhibition by crizotinib in ALCL can be driven by aberrant upregulation of IL10RA. Elevated IL10RA expression rewires the STAT3 signaling pathway bypassing otherwise critical phosphorylation by NPM1-ALK. IL10RA expression does not correlate with response to standard chemotherapy in pediatric patients suggesting that combination of crizotinib with chemotherapy could prevent ALK-inhibitor resistance-specific relapse. Trials registered as NCT01979536/NCT02034981/UMIN000028075.
Copyright © 2020 American Society of Hematology.