構造ベースのファーマコフォアモデリングと分子ドッキングを用いたヒトロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤の同定

Identification of Human Leukotriene A4 Hydrolase Inhibitors Using Structure-Based Pharmacophore Modeling and Molecular Docking.

• Suaad A Audat
• Nizar A Al-Shar'i
• Buthina A Al-Oudat
• Amanda Bryant-Friedrich
• Mel F Bedi
• Aref L Zayed
• Qosay A Al-Balas

抄録

ロイコトリエンB4（LTB4）は、強力な炎症性脂質メディエーターであり、様々な炎症性疾患や癌の病態に関与しています。LTB4の生合成はロイコトリエンA4ヒドロラーゼ（LTAH）によって制御されています。LTAHを選択的に阻害することで、LTB4の生成を制限することができる化合物は、強力な抗炎症剤や抗がん剤として期待されています。本研究の目的は、コンピュータを用いたドラッグデザインを用いて、潜在的なLTAH阻害剤を得ることである。LTAHとベスタチンの複合体の結晶構造に基づいて、ハイブリッド3D構造ベースのファーマコフォアモデルを生成した。生成されたファーマコフォアは、メイブリッジデータベースの仮想スクリーンで使用されました。検索されたヒットは広範囲にフィルタリングされ、次に酵素の活性部位にドッキングされた。最後に、それらのヒットは、潜在的なLTAH阻害剤として5つのヒットを得るために合意の上でスコアリングされました。その結果、選択されたヒット化合物を購入し、LTAHのエポキシドヒドロラーゼ活性に対する生物学的活性をin vitroで評価しました。その結果、最も活性の高い化合物は、LTAHの基底部エポキシドヒドロラーゼ活性を73.6％阻害したことから、非常に有望な結果が得られました。この探索的研究の結果は、より強力で選択的な阻害剤の設計と開発のための貴重な情報を提供します。

Leukotriene B4 (LTB4) is a potent, proinflammatory lipid mediator implicated in the pathologies of an array of inflammatory diseases and cancer. The biosynthesis of LTB4 is regulated by the leukotriene A4 hydrolase (LTAH). Compounds capable of limiting the formation of LTB4, through selective inhibition of LTAH, are expected to provide potent anti-inflammatory and anti-cancer agents. The aim of the current study is to obtain potential LTAH inhibitors using computer-aided drug design. A hybrid 3D structure-based pharmacophore model was generated based on the crystal structure of LTAH in complex with bestatin. The generated pharmacophore was used in a virtual screen of the Maybridge database. The retrieved hits were extensively filtered, then docked into the active site of the enzyme. Finally, they were consensually scored to yield five hits as potential LTAH inhibitors. Consequently, the selected hits were purchased and their biological activity assessed in vitro against the epoxide hydrolase activity of LTAH. The results were very promising, with the most active compound showing 73.6% inhibition of the basal epoxide hydrolase activity of LTAH. The results from this exploratory study provide valuable information for the design and development of more potent and selective inhibitors.