プロテアソーム阻害剤は、非小細胞肺癌細胞におけるc-Metの発現を低下させ、細胞死を誘導する

Proteasome inhibitors diminish c-Met expression and induce cell death in non-small cell lung cancer cells.

• Yanhui Li
• Su Dong
• Arya Tamaskar
• Heather Wang
• Jing Zhao
• Haichun Ma
• Yutong Zhao

抄録

非小細胞肺癌（NSCLC）は肺癌の中で最も一般的なタイプであり、全肺癌の85％を占めています。肝細胞増殖因子受容体(c-Met)は、NSCLCの治療標的となる可能性があると考えられています。プロテアソーム阻害剤は細胞死を誘導し、NSCLCを含む疾患の新たな治療法として使用されてきたが、NSCLCに対する様々なプロテアソーム阻害剤の効果は十分に検討されていなかった。本研究の目的は、異なるプロテアソーム阻害剤を用いてc-Metを標的としたNSCLCの治療戦略を決定することである。本研究では、ボルテゾミブ、MG132、ONX0914の3種類のプロテアソーム阻害剤を使用した。ボルテゾミブ（50nM）は、H1299およびH441細胞においてc-Metレベルおよび細胞生存率を有意に低下させたが、高濃度（～100nM）ではH460およびA549細胞においても同様の効果が認められた。ボルテゾミブは、H1299、H441細胞ではc-Met遺伝子の発現を低下させたが、A549、H460細胞ではその効果は認められなかった。低濃度（0.5uM）のMG-132はH441細胞のc-Metレベルを低下させたが、A549およびH460細胞では低濃度（〜20uM）でも高濃度（〜20uM）でもc-Metレベルは変化しなかった。H1299細胞のc-Metレベルを低下させるには、MG-132の高濃度（5uM）が必要であった。さらに、MG-132はすべての細胞で細胞死を誘導した。4つの細胞株の中で、H441細胞はc-Metの発現量が高く、MG-132の影響を最も受けやすい細胞であると考えられた。MG-132はH1299とH441の両方でc-MetのmRNAレベルを低下させた。ONX0914はH460、H1299およびH441細胞でc-Metレベルを減少させたが、A549細胞では減少しなかった。ONX0914はH441細胞のいずれにおいても細胞生存率に変化はなかったが、H460、A549、H1299細胞では細胞死を誘導した。本研究により、異なるプロテアソーム阻害剤がNSCLS細胞株において様々な阻害効果を示すことが明らかになった。

Non-small-cell lung cancer (NSCLC) is the most common type of lung cancer andaccounts for 85% of all lung carcinomas. The hepatocyte growth factor receptor (c-Met) hasbeen considered a potential therapeutic target for NSCLC. Proteasome inhibition induces cellapoptosis and has been used as a novel therapeutic approach for treating diseases includingNSCLC; however, the effects of different proteasome inhibitors on NSCLC have not beenfully investigated. The aim of this study is to determine a precise strategy for treating NSCLCby targeting c-Met using different proteasome inhibitors. Three proteasome inhibitors,Bortezomib, MG132, and ONX 0914, were used in this study. Bortezomib (50 nM)significantly reduced c-Met levels and cell viability in H1299 and H441 cells, while similareffects were observed in H460 and A549 cells when a higher concentration (~100 nM) wasused. Bortezomib decreased c-Met gene expression in in H1299 and H441 cells, but it hadno effect in A549 and H460 cells. MG-132 at a low concentration (0.5 uM) diminished c-Met levels in H441 cells, while neither a low nor high concentration (~20 uM) altered c-Metlevels in A549 and H460 cells. A higher concentration of MG-132 (5 uM) was required fordecreasing c-Met levels in H1299 cells. Furthermore, MG-132 induced cell death in all fourcell types. Among all four cell lines, H441 cells expressed higher levels of c-Met andappeared to be the most susceptible to MG-132. MG-132 decreased c-Met mRNA levels inboth H1299 and H441 cells. ONX 0914 reduced c-Met levels in H460, H1299, and H441cells but not in A549 cells. c-Met levels were decreased the most in H441 cells treated withONX 0914. ONX 0914 did not alter cell viability in either H441, however, it did induce celldeath among H460, A549, and H1299 cells. This study reveals that different proteasomeinhibitors produce varied inhibitory effects in NSCLS cell lines.