ホスホジエステラーゼ9Aの阻害は、ハンチントン病をモデルとした野生型およびトランスジェニックラットにおけるコルチコ支柱伝達を促進する

Phosphodiesterase 9A Inhibition Facilitates Corticostriatal Transmission in Wild-Type and Transgenic Rats That Model Huntington's Disease.

• Shreaya Chakroborty
• Fredric P Manfredsson
• Alexander M Dec
• Peter W Campbell
• Grace E Stutzmann
• Vahri Beaumont
• Anthony R West

抄録

ハンチントン病（HD）は、HD遺伝子内のCAGトリヌクレオチドリピートの異常な拡大に起因するものであり、その突然変異は線条体中棘神経細胞（MSN）の変性、副腎皮質伝達の障害、運動制御の喪失をもたらす。また、最近の研究では、ホスホジエステラーゼ（PDE）による環状ヌクレオチドの代謝が、線条体ネットワークにおいて制御不能となり、コルチコ糸体伝達の障害と関連していることが示唆されている。本研究では、野生型ラット（WT）と BACHD トランスジェニックラット（TG5）にビヒクルまたは選択的 PDE9A 阻害剤 PF-04447943 を投与し、電気生理学的に同定された MSN と高速スパイク性介在ニューロン（FSI）の皮質誘発性発火を評価した。WTとTG5ラットをウレタンで麻酔し、同側運動野の低周波電気刺激中に単一ユニットの活動を分離した。WTコントロールと比較して、TG5動物で記録されたMSNは、低から中程度の刺激強度で行われた皮質刺激の間、スパイク確率の低下を示した。さらに、TG5動物で記録されたFSIでは、皮質誘発スパイクの発症潜時の大幅な増加とスパイク確率の低下が観察された。PDE9A阻害剤PF-04447943の急性全身投与により、WTとTG5ラットで記録されたMSNの皮質誘発スパイクの発症潜時が有意に減少した。また、PDE9A阻害剤は皮質刺激に反応するMSNの割合を増加させ、TG5ラットで観察されたスパイク確率の低下を逆転させた。PDE9AはcGMP特異的な酵素であるため、線条体のcGMPシグナル伝達やグルタミン酸を介したコルチストリア伝達を促進するPF-04447943のような薬剤は、線条体機能を回復させ、HDに伴う運動症状や認知症状を緩和するための治療薬として有用であると考えられます。

Huntington's disease (HD) results from abnormal expansion in CAG trinucleotide repeats within the HD gene, a mutation which leads to degeneration of striatal medium-sized spiny neurons (MSNs), deficits in corticostriatal transmission, and loss of motor control. Recent studies also indicate that metabolism of cyclic nucleotides by phosphodiesterases (PDEs) is dysregulated in striatal networks in a manner linked to deficits in corticostriatal transmission. The current study assessed cortically-evoked firing in electrophysiologically-identified MSNs and fast-spiking interneurons (FSIs) in aged (9-11 months old) wild-type (WT) and BACHD transgenic rats (TG5) treated with vehicle or the selective PDE9A inhibitor PF-04447943. WT and TG5 rats were anesthetized with urethane and single-unit activity was isolated during low frequency electrical stimulation of the ipsilateral motor cortex. Compared to WT controls, MSNs recorded in TG5 animals exhibited decreased spike probability during cortical stimulation delivered at low to moderate stimulation intensities. Moreover, large increases in onset latency of cortically-evoked spikes and decreases in spike probability were observed in FSIs recorded in TG5 animals. Acute systemic administration of the PDE9A inhibitor PF-04447943 significantly decreased the onset latency of cortically-evoked spikes in MSNs recorded in WT and TG5 rats. PDE9A inhibition also increased the proportion of MSNs responding to cortical stimulation and reversed deficits in spike probability observed in TG5 rats. As PDE9A is a cGMP specific enzyme, drugs such as PF-04447943 which act to facilitate striatal cGMP signaling and glutamatergic corticostriatal transmission could be useful therapeutic agents for restoring striatal function and alleviating motor and cognitive symptoms associated with HD.

Copyright © 2020 Chakroborty, Manfredsson, Dec, Campbell, Stutzmann, Beaumont and West.