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タンジェンシャルフロー吸収モデル(TFAM) - 水溶性の悪い活性物質の非晶質固体分散体の性能を評価するための新しい溶解法
The tangential flow absorption model (TFAM) - a novel dissolution method for evaluating the performance of amorphous solid dispersions of poorly water-soluble actives.
PMID: 32585350 DOI: 10.1016/j.ejpb.2020.06.013.
抄録
単一容器での溶解試験は、もともと過飽和系の試験用に設計されたものではないため、吸収性のある溶解試験が求められている。現在の方法では、溶解部位から溶解した活性物質の質量移動が不十分であったり、生体内の腸管液量と比較して液量が異なっていたり、機能性賦形剤が希釈されていたりすることに悩まされている。本研究では、機能性高分子賦形剤を溶解部位に保持しながら、膜を介した活性物質の質量移動を調節可能にする新しい溶解装置を開発した。この装置を用いて、カルバマゼピン,ヒドロクロロチアジド,ケトコナゾールをモデル活性剤として含む様々な噴霧乾燥アモルファス固体分散体の溶解挙動を、中・高過飽和レベルで評価した。非吸収性溶解実験と比較して、濃度-時間プロファイルの違いが認められた。ケトコナゾールの高過飽和度での実験では、吸収性条件下での濃度の経時的な低下が認められた。さらに，「スプリング」製剤と「スプリングとパラシュート」製剤の違いは，薬剤の流出量が多くなるほど顕著ではないことが観察された。さらに、本装置は、溶出媒体として絶食状態の模擬腸管液を用いて試験を行い、その結果をリン酸緩衝液pH6.8と比較しました。新しいTFAM装置の主な利点として、透過液中での分光法を用いた薬物濃度測定のための実験手順や試料調製が容易で、沈殿した薬物分子を除去するための追加のろ過や遠心分離が不要であることが挙げられる。このTFAM法は、インビトロで最適な性能を持つアモルファス固体分散体の処方を特定するための有望なツールであると思われる。
There is a substantial demand for absorptive dissolution tests, as single vessel dissolution experiments were originally not designed for testing supersaturating systems. Current approaches suffer from inadequate mass transfer of the dissolved active from the dissolution site, discrepancies in the fluid volume compared to in vivo intestinal fluid volumes or the dilution of functional excipients. In this work a novel dissolution apparatus was developed that enables adjustable mass transfer of the active through a membrane, while retaining the functional polymeric excipients at the dissolution site. Using this setup the dissolution behavior of various spray dried amorphous solid dispersions containing carbamazepine, hydrochlorothiazide and ketoconazole as model actives at intermediate and high supersaturation levels was evaluated. Compared to non-absorptive dissolution experiments, differences in concentration-time profiles were noted. The experiments with a high supersaturation of ketoconazole revealed a concentration decrease over time under absorptive conditions. Additionally, it was observed that the difference between "spring" as well as "spring and parachute" formulations was less pronounced with increasing drug efflux. Further, the apparatus was also tested with Fasted State Simulated Intestinal Fluid as dissolution medium and results were compared to phosphate buffer pH6.8. As major benefits of the new TFAM apparatus the easy experimental procedure and sample preparation for drug concentration measurements using spectroscopy in the permeate, without the necessity for additional filtration and/or centrifugation to remove precipitated drug molecules, could be highlighted. This TFAM approach seems to be a promising tool for identifying formulations for amorphous solid dispersions with optimal in vitro performance.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.