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糖尿病性創傷の多面的な病態生理の管理を目的としたグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β阻害薬としてのロシグリタゾンの仮説検証。糖尿病性創傷の多面的病態管理：インシリコ試験
Hypothesis validation of rosiglitazone a potential inhibitor against glycogen synthase kinase-3β, for the management of multifaceted pathophysiology of the diabetic wound: An insilico study.
PMID: 32592921 DOI: 10.1016/j.mehy.2020.109990.
抄録
糖尿病性創傷（DW）は糖尿病の主要な合併症であり、多くの場合、当該臓器の切断に至る。現在のDWに対する治療法としては、グルコース調整、創傷のデブリード、圧迫除去、手術、高気圧酸素療法、ウジ虫療法などがあるが、その多くはすべての治療法を満たしているわけではない。しかし、大多数は、広範囲の病理学的問題と戦略に関連するコストのために、ＤＷの前提条件をすべて満たしていない。そこで、既存の治療法の問題点を克服するためには、DWの進行に重要な役割を持つ受容体を標的とした薬剤の再利用が有効ではないかと考えました。DWの大きな課題の一つは、炎症の長期化、感染症の増加、細胞増殖の低下、遊走などの多面的な病態生理である。多くのエビデンスから、GSK-3βを阻害することにより、炎症や感染症が減少し、その後、細胞増殖や遊走が増加することが明らかになってきた。そこで我々は、GSK-3β受容体を、多因子性疾患の治療のためのユビキタスなターゲットとして選択しました。本研究では、GSK-3β受容体に対するロシグリタゾンの治療薬としての使用を検討した。この仮説を検証するために、分子ドッキングやMMGBSAなどの計算機的研究を行った。その結果、ロシグリタゾンが選択された受容体に対してより高い結合親和性を確立していることが明らかになった。さらに、分子動力学シミュレーションにより、GSK-3β複合体に対するロシグリタゾンの安定した相互作用が明らかになった。このように、ロシグリタゾンはDWの治療薬として選択される可能性がある。
Diabetic wound (DW) is a major complication of diabetes mellitus that often ends up with amputation of the concerned organ. The current therapies for DW include glucose regulation, wound debridement, pressure off-loading, surgeries, hyperbaric oxygen therapy, maggot therapy, and so on. However, the majority are not meeting all the prerequisites of DW because of extensive pathology and cost associated with the strategies. So, to overcome the problems related to the existing conventional therapies, we hypothesized to repurpose the current drugs, which can target a receptor having a considerable role in the progression of DW might be beneficial. One major challenge of DW is multifaceted pathophysiology includes prolonged inflammation, increased infections, decreased cell proliferation, and migration. Many shreds of evidence disclosed that inhibition of GSK-3β could result in reduced inflammation and infection, followed by increased cell proliferation and migration. Thus, we selected the GSK-3β receptor as a ubiquitous target for the treatment of multifactorial pathophysiology of DW. In the current hypothetical study, we investigated the use of rosiglitazone as a therapeutic modulator against the GSK-3β receptor. To validate our hypothesis, computational studies such as molecular docking and MMGBSA were performed. From the in silico methods, it is evident that rosiglitazone established a higher binding affinity against the selected receptor. Further, the Molecular Dynamic simulation study has revealed stable interaction of rosiglitazone against GSK-3β complex. Thus, rosiglitazone might be a drug of choice in the therapeutic management of DW.
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