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カーボンナノチューブとフラーレンによって誘導されたマウスの肺炎の解決。マクロファージの分極の役割
Resolution of Pulmonary Inflammation Induced by Carbon Nanotubes and Fullerenes in Mice: Role of Macrophage Polarization.
PMID: 32595644 PMCID: PMC7303302. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01186.
抄録
ある種の人工ナノ材料（ENM）への肺暴露は、未解決の炎症の結果として、動物モデルにおいて線維化や癌などの慢性病変を引き起こす。炎症の消失には、脂質メディエーター（LM）、特に特殊なプロ消失メディエーター（SPM）の時間依存的な生合成が関与している。本研究では、ENM誘発性肺炎がどのように消失するかを理解するために、線維性多層カーボンナノチューブ（MWCNT、三井物産7）と低毒性フラーレン（フラーレンC60、C60F）に対する炎症反応とプロレゾルバ反応を解析しました。40μg/mouseのMWCNTまたは640μg/mouse以上のC60Fを咽頭吸引すると、B6C3F1マウスに肺作用が認められた。肺に好中球を主とする急性炎症を1日目に刺激し、7日目には組織球性炎症に移行した。28日目には、MWCNTを投与したマウスでは線維性肉芽腫に進行したが、C60Fを投与したマウスでは肺胞組織球症のままであった。肺全肺胞（WLL）細胞のフローサイトメトリープロファイリングを行ったところ、好中球数の増加は1日目に最も多く、7日目までにMWCNT投与マウスでは36.6％、C60F投与マウスでは16.8％まで減少し、28日目までには基底レベルまで減少しており、急速な開始期と長期的な解決期を示唆していた。どちらのENMも1日目に高レベルのプロ炎症性ロイコトリエンB4（LTB4）とプロスタグランジンE2（PGE2）を誘導し、7日目に高レベルのSPMレゾルビンD1（RvD1）とE1（RvE1）を誘導した。MWCNTとC60Fは、1日目にピークを持つM1マクロファージの時間依存性分極を誘導し、その後、7日目にピークを持つM2マクロファージの時間依存性分極を誘導し、それぞれタイプ1またはタイプ2サイトカインのレベルの上昇を伴った。M1マクロファージはアラキドン酸5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ALOX5AP）の優先的な誘導を示したのに対し、M2マクロファージはアラキドン酸15-リポキシゲナーゼ（ALOX15）の高レベルの発現を持っていた。マクロファージの分極は、M1マクロファージではALOX5APを、M2マクロファージではALOX15を、それぞれ異なる形で誘導し、その結果、プロ炎症性LMまたはSPMの優先的な生合成を増加させた。MWCNTは、それに応じてLMのM1またはM2特異的な生産を増加させた。これらの知見は、持続的な ENM 誘発性好中球性炎症が、マクロファージの時間依存的な分極と、異なる ALOX 経路を介した特殊な LMs の生合成の亢進を介して積極的に分解されるメカニズムを支持するものである。
Pulmonary exposure to certain engineered nanomaterials (ENMs) causes chronic lesions like fibrosis and cancer in animal models as a result of unresolved inflammation. Resolution of inflammation involves the time-dependent biosynthesis of lipid mediators (LMs)-in particular, specialized pro-resolving mediators (SPMs). To understand how ENM-induced pulmonary inflammation is resolved, we analyzed the inflammatory and pro-resolving responses to fibrogenic multi-walled carbon nanotubes (MWCNTs, Mitsui-7) and low-toxicity fullerenes (fullerene C60, C60F). Pharyngeal aspiration of MWCNTs at 40 μg/mouse or C60F at a dose above 640 μg/mouse elicited pulmonary effects in B6C3F1 mice. Both ENMs stimulated acute inflammation, predominated by neutrophils, in the lung at day 1, which transitioned to histiocytic inflammation by day 7. By day 28, the lesion in MWCNT-exposed mice progressed to fibrotic granulomas, whereas it remained as alveolar histiocytosis in C60F-exposed mice. Flow cytometric profiling of whole lung lavage (WLL) cells revealed that neutrophil recruitment was the greatest at day 1 and declined to 36.6% of that level in MWCNT- and 16.8% in C60F-treated mice by day 7, and to basal levels by day 28, suggesting a rapid initiation phase and an extended resolution phase. Both ENMs induced high levels of proinflammatory leukotriene B4 (LTB4) and prostaglandin E2 (PGE2) with peaks at day 1, and high levels of SPMs resolvin D1 (RvD1) and E1 (RvE1) with peaks at day 7. MWCNTs and C60F induced time-dependent polarization of M1 macrophages with a peak at day 1 and subsequently of M2 macrophages with a peak at day 7 in the lung, accompanied by elevated levels of type 1 or type 2 cytokines, respectively. M1 macrophages exhibited preferential induction of arachidonate 5-lipoxygenase activating protein (ALOX5AP), whereas M2 macrophages had a high level expression of arachidonate 15-lipoxygenase (ALOX15). Polarization of macrophages differentially induced ALOX5AP in M1 macrophages or ALOX15 in M2 macrophages resulting in increased preferential biosynthesis of proinflammatory LMs or SPMs. MWCNTs increased the M1- or M2-specific production of LMs accordingly. These findings support a mechanism by which persistent ENM-induced neutrophilic inflammation is actively resolved through time-dependent polarization of macrophages and enhanced biosynthesis of specialized LMs via distinct ALOX pathways.
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