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ハイスループット毒素生産戦略と組み合わせたベノミクスアプローチにより、最初のベノミクス由来メラノコルチン受容体アゴニストが同定された
A Venomics Approach Coupled to High-Throughput Toxin Production Strategies Identifies the First Venom-Derived Melanocortin Receptor Agonists.
PMID: 32602722 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00485.
抄録
動物の毒は、並外れた生物学的活性を持つ数百種類の毒素を豊富に含んでいます。その複雑さと、ほとんどの毒物種から入手できる毒物の量が少ないため、その利用は困難です。我々は、191種の種のトランスクリプトームとプロテオームの特性評価を組み合わせたベノミクスアプローチを開発し、20,206種の毒物毒素配列を同定しました。固相合成と組換え発現に基づく2つの相補的な生産戦略により、3597種の毒素の物理的なバンクが生成されました。hMC4Rでスクリーニングしたところ、このバンクは8%という驚異的なヒット率を示しました。ここでは、2つの新規毒素であるN-TRTX-Preg1a（阻害性シスチン結び目（ICK）モチーフを示す）とN-BUTX-Ptr1a（短いサソリ-CSαβ構造を示す）に焦点を当てた。N-TRTX-Preg1aおよびN-BUTX-Ptr1aのいずれも、それらの毒素足場の既知の標的であるイオンチャネルには作用しないが、低マイクロモル親和性を有する4つのメラノコルチン受容体に結合し、hMC1R/Gs経路を活性化する。系統的には、これら2つの毒素はそれぞれのファミリー内で新しいグループを形成し、天然のアゴニストとは構造的に無関係な新規のhMC1Rアゴニストであることを示している。
Animal venoms are rich in hundreds of toxins with extraordinary biological activities. Their exploitation is difficult due to their complexity and the small quantities of venom available from most venomous species. We developed a Venomics approach combining transcriptomic and proteomic characterization of 191 species and identified 20,206 venom toxin sequences. Two complementary production strategies based on solid-phase synthesis and recombinant expression in generated a physical bank of 3597 toxins. Screened on hMC4R, this bank gave an incredible hit rate of 8%. Here, we focus on two novel toxins: N-TRTX-Preg1a, exhibiting an inhibitory cystine knot (ICK) motif, and N-BUTX-Ptr1a, a short scorpion-CSαβ structure. Neither N-TRTX-Preg1a nor N-BUTX-Ptr1a affects ion channels, the known targets of their toxin scaffolds, but binds to four melanocortin receptors with low micromolar affinities and activates the hMC1R/Gs pathway. Phylogenetically, these two toxins form new groups within their respective families and represent novel hMC1R agonists, structurally unrelated to the natural agonists.