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QbD（Quality by Design）アプローチを用いたリバスチグミンを搭載したナノ構造脂質キャリア（NLC）の鼻から脳への送達のための二重最適化。配合変数と機器パラメータ
Double Optimization of Rivastigmine-Loaded Nanostructured Lipid Carriers (NLC) for Nose-to-Brain Delivery Using the Quality by Design (QbD) Approach: Formulation Variables and Instrumental Parameters.
PMID: 32605177 DOI: 10.3390/pharmaceutics12070599.
抄録
リバスチグミンは、アルツハイマー病の管理に一般的に使用されている薬剤ですが、バイオアベイラビリティに問題があります。これを克服するために、ナノ構造脂質担体（NLC）のようなナノシステムを代替ルートで投与することが有望視されている。本研究では、鼻から脳への直接投与を目的としたリバスチグミン担持NLC製剤の二重最適化を、QbD（Quality by Design）アプローチを用いて行った。実験は、中央複合設計を用いた製剤変数（または重要材料属性-CMA）の最適化から始まった。粒子径、多分散性指数（PDI）、ゼータ電位（ZP）、カプセル化効率（EE）の最高の臨界品質属性（CQA）を有するリバスチグミンを含有するNLC製剤を、製造方法（超音波技術と高圧ホモジナイズ）に関連した第二の最適化のために選択した。NLCの製造に最適な機器パラメータをBox-Behnken設計で解析し、第1最適化で評価したCQAと同じCQAを用いた。最適化研究の第二部では、2つのリバスチグミンを搭載したNLC製剤を選択した：1つは超音波技術によって製造されたもので、もう1つは高圧ホモジナイゼーション（HPH）法によって製造されたものです。その後、これらの製剤のpHと浸透圧を鼻粘膜の生理的な値に調整し、in vitroでの薬物放出試験を行った。最適化の第1部の結果、脂質と界面活性剤の最適な比率は、それぞれ7.49:1.94、4.5:0.5(%, /)が最適であることがわかった。最適化の第2の部分から、超音波技術およびHPH法により製造されたリバスチグミン含有NLC製剤の粒子径、PDI、ZP、およびEEに関する結果は、それぞれ114.0?0±1.9nmおよび109.0±0.9nm；0.221±0.003および0.196±0.007；-30.6±0.3mVおよび-30.5±0.3mV；97.0±0.5％および97.2±0.3％であった。ここでは、超音波法も有効性を示しているが、最も適した製造方法としてHPHを選択した。また、異なる温度で製剤を90日間保存しても、CQAの有意な変化は観察されなかった。In vitro試験では、リバスチグミンの放出は非フィッキアン型のメカニズムに沿っており、最初の薬物放出が速く、その後48時間以上にわたって放出が延長することが示された。次のステップは、前臨床での有効性と安全性を実証するためのin vitroおよびin vivo実験である。QbDは、特定の物理化学的要件を特定できるNLC製剤の最適化に有用なアプローチであることが実証された。
Rivastigmine is a drug commonly used in the management of Alzheimer's disease that shows bioavailability problems. To overcome this, the use of nanosystems, such as nanostructured lipid carriers (NLC), administered through alternative routes seems promising. In this work, we performed a double optimization of a rivastigmine-loaded NLC formulation for direct drug delivery from the nose to the brain using the quality by design (QbD) approach, whereby the quality target product profile (QTPP) was the requisite for nose to brain delivery. The experiments started with the optimization of the formulation variables (or critical material attributes-CMAs) using a central composite design. The rivastigmine-loaded NLC formulations with the best critical quality attributes (CQAs) of particle size, polydispersity index (PDI), zeta potential (ZP), and encapsulation efficiency (EE) were selected for the second optimization, which was related to the production methods (ultrasound technique and high-pressure homogenization). The most suitable instrumental parameters for the production of NLC were analyzed through a Box-Behnken design, with the same CQAs being evaluated for the first optimization. For the second part of the optimization studies, were selected two rivastigmine-loaded NLC formulations: one produced by ultrasound technique and the other by the high-pressure homogenization (HPH) method. Afterwards, the pH and osmolarity of these formulations were adjusted to the physiological nasal mucosa values and in vitro drug release studies were performed. The results of the first part of the optimization showed that the most adequate ratios of lipids and surfactants were 7.49:1.94 and 4.5:0.5 (%, /), respectively. From the second part of the optimization, the results for the particle size, PDI, ZP, and EE of the rivastigmine-loaded NLC formulations produced by ultrasound technique and HPH method were, respectively, 114.0 ± 1.9 nm and 109.0 ± 0.9 nm; 0.221 ± 0.003 and 0.196 ± 0.007; -30.6 ± 0.3 mV and -30.5 ± 0.3 mV; 97.0 ± 0.5% and 97.2 ± 0.3%. Herein, the HPH was selected as the most suitable production method, although the ultrasound technique has also shown effectiveness. In addition, no significant changes in CQAs were observed after 90 days of storage of the formulations at different temperatures. In vitro studies showed that the release of rivastigmine followed a non-Fickian mechanism, with an initial fast drug release followed by a prolonged release over 48 h. This study has optimized a rivastigmine-loaded NLC formulation produced by the HPH method for nose-to-brain delivery of rivastigmine. The next step is for in vitro and in vivo experiments to demonstrate preclinical efficacy and safety. QbD was demonstrated to be a useful approach for the optimization of NLC formulations for which specific physicochemical requisites can be identified.