海洋哺乳類のエイコサノイド生合成

Eicosanoid biosynthesis in marine mammals.

• Florian Reisch
• Kumar Reddy Kakularam
• Sabine Stehling
• Dagmar Heydeck
• Hartmut Kuhn

抄録

3億年の進化の後、最初の陸生哺乳類は約5,000万年前に海洋環境に再突入しました。この劇的な生活様式の変化の原動力についてはまだ議論の余地がありますが、食糧資源を求めての闘争や捕食者から逃れる機会があったことが貢献したと考えられます。海洋への再侵入は、多くの遺伝子に進化の圧力をかけている代謝適応を必要とします。エイコサノイドシグナル伝達がこの適応応答の一部になっているかどうかを探るために、我々はまず、海洋哺乳類のゲノムにエイコサノイド生合成の主要酵素をコードする機能的な遺伝子が含まれているかどうかを調べた。シクロオキシゲナーゼ（COX）とリポキシゲナーゼ（ALOX）遺伝子は、試験したすべての海棲哺乳類のゲノムに存在している。興味深いことに、陸生哺乳類の皮膚形成に関与しているALOX12Bは、クジラやイルカでは欠失しており、その姉妹酵素（ALOXE3）をコードする遺伝子は、オープンリーディングフレームを中断する早熟な停止コドンおよび／またはフレームシフト点突然変異を伴う。ＡＬＯＸ１５のオルソログはすべての海洋哺乳類で検出されており、組換え酵素は陸生種のものと同様の触媒特性を示す。すべての海洋哺乳類はアラキドン酸12-リポキシゲナーゼALOX15オルソログを発現しており、このデータはALOX15特異性の進化仮説と一致している。これらの酵素は膜オキシゲナーゼ活性を示しており、3位に大きなアミノ酸を導入することで、アラキドン酸15-リポキシゲナーゼの反応特異性が変化した。このように、海産哺乳類のALOX15オルソログは、その触媒特異性を説明するトライアッド概念に従っている。

After 300 million years of evolution, the first land-living mammals reentered the marine environment some 50 million years ago. The driving forces for this dramatic life-style change are still a matter of discussion but the struggle for food resources and the opportunity to escape predators probably contributed. Reentering the oceans requires metabolic adaption putting evolutionary pressure on a number of genes. To explore whether eicosanoid signaling has been part of this adaptive response we first explored whether the genomes of marine mammals involve functional genes encoding for key enzymes of eicosanoid biosynthesis. Cyclooxygenase (COX) and lipoxygenase (ALOX) genes are present in the genome of all marine mammals tested. Interestingly, ALOX12B, which has been implicated in skin development of land-living mammals, is lacking in whales and dolphins and genes encoding for its sister enzyme (ALOXE3) involve premature stop codons and/or frame-shifting point mutations, which interrupt the open reading frames. ALOX15 orthologs have been detected in all marine mammals and the recombinant enzymes exhibit similar catalytic properties as those of land-living species. All marine mammals express arachidonic acid 12-lipoxygenating ALOX15 orthologs and this data is consistent with the Evolutionary Hypothesis of ALOX15 specificity. These enzymes exhibit membrane oxygenase activity and introduction of big amino acids at the triad positions altered the reaction specificity in favor of arachidonic acid 15-lipoxygenation. Thus, the ALOX15 orthologs of marine mammals follow the Triad Concept explaining their catalytic specificity.

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