Nrf2経路の調節を介したdb/dbマウスの糖尿病性腎疾患に対する関心淡仙製剤の効果

[Effect of Guanxin Danshen Formulation on diabetic kidney disease in db/db mice through regulation of Nrf2 pathway].

• Bin Zhang
• Xue-Lian Zhang
• Chen-Yang Zhang
• Gui-Bo Sun
• Xiao-Bo Sun

抄録

糖尿病性腎疾患（DKD）は、有効な治療法がないまま、末期腎疾患の主要な原因となっている。本研究では、db/dbマウスの糖尿病性腎症に対するGuanxin Danshen Formulation(GXDSF)の保護効果を評価した。db/mマウスとdb/dbマウスを無作為に4群（対照群、モデル群、メトホルミン群、GXDSF群）に分けた。GXDSF、メトホルミンまたは通常の生理食塩水で8週間処理した後、マウスを犠牲にし、血液および腎臓組織を採取し、さらなる分析を行った。モデル群と比較して、GXDSF群ではTG、TCHおよびLDLレベルが有意に低下した。HEおよびPAS染色の結果、db/dbマウスは糸球体体積の増加、基底膜肥厚および中膜細胞増殖を伴う異常な腎臓組織を示したが、これらはGXDSF処理により有意に緩和されることがわかった。また、GXDSF治療は血清クレアチニンとBUNを減少させた。一方、GXDSF処理は、腎臓組織におけるLDHおよびMDAレベルを低下させながら、GSH-PXレベルを著しく上昇させた。ウェスタンブロットアッセイでは、GXDSFは明らかにERαとp-Aktのタンパク質レベルをアップレギュレートし、その後、Nrf2を介してHO-1の発現を促進することが示された。これらのデータは、GXDSFがERαとNrf2を介したHO-1発現を調節することで、db/dbマウスをDNから保護することを示しています。

Diabetic kidney disease(DKD) has become a primary cause of end-stage kidney disease, without any effective treatment available. In this study, we assessed the protective effect of Guanxin Danshen Formulation(GXDSF) on diabetic nephropathy in db/db mice. The db/m and db/db mice were randomly divided into 4 groups: control group, model group, metformin group, and GXDSF group. After 8 weeks' treatment with GXDSF, metformin or normal saline, the mice were sacrificed, and the blood and kidney tissues were collected for the further analysis. Compared with the model group, TG, TCH and LDL levels significantly decreased in the GXDSF group. The results from HE and PAS staining showed that db/db mice exhibited abnormal kidney tissues with increased glomerular volume, basement-membrane thickening and mesangial cell proliferation, which could be significantly alleviated by GXDSF treatment. GXDSF treatment also reduced serum creatinine and BUN. Meanwhile, GXDSF treatment markedly elevated GSH-PX levels, while reduced LDH and MDA levels in the kidney tissues. Western blot assay showed that GXDSF evidently up-regulated protein levels of ERα and p-Akt, and subsequently promoted HO-1 expression mediated by Nrf2. These data collectively indicated that GXDSF protects db/db mice against DN by regulating ERα and Nrf2-mediated HO-1 expression.