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寄生原虫由来の二機能性クリプトスポリジウムホミニスTS-DHFRのTSダイマー界面を標的とした解析Ｘ線を用いて、新規なTSアロステリック阻害剤を同定しました
Targeting the TS dimer interface in bifunctional Cryptosporidium hominis TS-DHFR from parasitic protozoa: Virtual screening identifies novel TS allosteric inhibitors.
PMID: 32631514 DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127292.
抄録
免疫不全患者に致命的な影響を与えるクリプトスポリジウム属菌による消化管感染症の治療には、有効な治療法がありません。クリプトスポリジウム・ホミニス（C. hominis）のチミジル酸合成酵素ジヒドロ葉酸還元酵素（ChTS-DHFR）は、DNA生合成に必要な二官能性酵素であり、この酵素の二量体界面を標的とした治療法が注目されています。チミジル酸合成酵素とチミジル酸合成酵素の二量体界面を標的とすることは、これまでにトキソプラズマ・ゴンドイの関連する二機能性酵素に対する阻害剤の同定に用いられてきた新規な戦略である。本研究では、ホモロジーモデリングとハイスループットバーチャルスクリーニングにより、ChTS-TSダイマー界面を標的とし、アロステリックなChTS特異的阻害剤を同定した。この研究により、メチレンジオキシフェニル-アミノフェノキシプロパノール類似体が、用量依存性と酵素の構造に影響される方法でChTS活性を阻害することを発見した。本研究では、ChTS-TSのオープンコンフォメーションに形成された新規ポケットを安定化させる阻害剤の開発を継続するために、構造活性関係の解析とChTS-DHFRのChTS-apo結晶構造を含む予備的な結果を発表した。
Effective therapies are lacking to treat gastrointestinal infections caused by the genus Cryptosporidium, which can be fatal in the immunocompromised. One target of interest is Cryptosporidium hominis (C. hominis) thymidylate synthase-dihydrofolate reductase (ChTS-DHFR), a bifunctional enzyme necessary for DNA biosynthesis. Targeting the TS-TS dimer interface is a novel strategy previously used to identify inhibitors against the related bifunctional enzyme in Toxoplasma gondii. In the present study, we target the ChTS dimer interface through homology modeling and high-throughput virtual screening to identifying allosteric, ChTS-specific inhibitors. Our work led to the discovery of methylenedioxyphenyl-aminophenoxypropanol analogues which inhibit ChTS activity in a manner that is both dose-dependent and influenced by the conformation of the enzyme. Preliminary results presented here include an analysis of structure activity relationships and a ChTS-apo crystal structure of ChTS-DHFR supporting the continued development of inhibitors that stabilize a novel pocket formed in the open conformation of ChTS-TS.
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