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腎移植片拒絶反応における治療標的としての主要なドライバー遺伝子
Key driver genes as potential therapeutic targets in renal allograft rejection.
PMID: 32634125 DOI: 10.1172/jci.insight.136220.
抄録
腎移植における急性拒絶反応（AR）は、移植片の生存率を低下させる危険因子として確立されている。標準的な免疫抑制療法にもかかわらず、急性拒絶反応の発生率は10～20％であり、現在の治療では十分に抑制されない分子経路が存在することが示唆されている。これらの分子経路の中で制御性を持つ分子は、拒絶反応を防ぐための治療操作の重要なターゲットとなる可能性がある。本研究では、ヒト腎生検組織の遺伝子発現と遺伝子型データを用いた統合的なネットワークベースの計算機戦略を適用し、ダイレギュレートされたARパスウェイ内のマスターレギュレーター（キードライバー遺伝子（KDG））を同定した。7つのデータセットにまたがる735のヒト腎移植生検サンプルから得られたマイクロアレイデータのメタ解析から、ARと非ARの発現に差がある982のメタ遺伝子を同定した。アップレギュレーションされた遺伝子の中には、免疫応答、白血球の活性化、抗原の処理と提示などの生物学的プロセスが濃縮されており、主な免疫細胞集団として単球、マクロファージ、樹状細胞が同定された。このシグネチャーのゲノムキードライバー解析により、14個のKDGが予測された。このKDGの発現は、移植後2年後（AUC=0.913）と生検後2年後（AUC=0.889）に高い予測精度を示し、移植後の移植片喪失のリスク層別化を可能にした。2つの薬物再ポジショニングリソースを検討した結果、個々のKDGまたは主要なドライバーベースの遺伝子セットに対してそれぞれ有効性が予測される化合物が同定され、AR予防のための再ポジショニングが可能となった。FDA承認のテトラサイクリン系抗生物質であるミノサイクリンを、ARのマウス心臓移植片モデルでの実験的検証のために選択した。ミノサイクリン単独投与では対照群と比較してARの炎症性プロファイルが減少し、免疫抑制剤との併用投与では移植片の生存期間が延長した。本研究は、遺伝子発現と遺伝子型データを用いたネットワークベースの戦略が、腎移植片拒絶反応における治療標的の優先順位付けを支援するという概念を実証するものである。
Acute rejection (AR) in renal transplantation is an established risk factor for reduced allograft survival. The incidence of AR is 10-20% despite standard of care immunosuppression, suggesting molecular pathways exist which are inadequately suppressed by current therapy. Molecules with regulatory control among these could serve as important targets for therapeutic manipulation to prevent rejection. Here, an integrative network-based computational strategy incorporating gene expression and genotype data of human renal allograft biopsy tissue was applied, to identify the master regulators- the key driver genes (KDGs)- within dyregulated AR pathways. A 982 meta-gene signature with differential expression in AR versus non-AR, was identified from a meta-analysis of microarray data from 735 human kidney allograft biopsy samples across seven data sets. Among the upregulated genes, enriched biologic processes include the immune response, leucocyte activation and antigen processing and presentation; where monocytes, macrophages and dendritic cells were identified as the major immune cell populations. Genomic key driver analysis of this signature predicted 14 KDGs. Expression of the KDGs provided risk stratification for subsequent graft loss with high prediction accuracy at 2 years post transplant (AUC=0.913) and 2 years post biopsy (AUC=0.889) in separate clinical cohorts. Interrogation of two drug-repositioning resources identified compounds with predicted efficacy against individual KDGs or a key driver-based gene set respectively, and therefore be repositioned for AR prevention. Minocycline, an FDA-approved tetracycline antibiotic, was chosen for experimental validation in a murine cardiac allograft model of AR. Minocycline alone attenuated the inflammatory profile of AR compared with controls, and when co-administered with immunosuppression prolonged graft survival. This study demonstrates the proof-of-concept that a network-based strategy, using gene expression and genotype data assists target prioritization for therapeutics in renal allograft rejection.