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雌マウスの骨吸収および骨形成に対するアバラパラチドおよびテリパラチドの効果
Effects of abaloparatide and teriparatide on bone resorption and bone formation in female mice.
PMID: 32637467 PMCID: PMC7330158. DOI: 10.1016/j.bonr.2020.100291.
抄録
PTH1型受容体（PTH1R）アゴニストを間欠的に投与すると骨のリモデリングが増加し、骨吸収と比較して骨形成の刺激が大きくなり、骨量の純増をもたらす。この薬理学的特徴は、閉経後の女性における骨粗鬆症性骨折リスクを減少させることが承認されている唯一のPTH1Rアゴニストであるテリパラチドとアバロパラチドの骨形成効果の根底にある。8週齢の雌マウスを対象とした本試験では、これらの薬剤を同じ10μg/kgの用量で投与した場合の骨吸収および骨形成反応を比較し、さらに40μg/kgのアバラパラチドを投与した場合の骨吸収および骨形成反応を、臨床的に承認されている4倍の用量を反映して比較した。ペプチドまたはビヒクルを12日間、毎日の皮下注射で投与し、局所（ふくらはぎ）および全身（L5椎体および脛骨）の反応を組織型測定法で評価した。末端骨組織型測定の結果、アバラパラチド群と車輌対照群では、両群とも踵骨吸収腔は類似していたが、テリパラチド群では車輌群やアバラパラチド40μg/kg群に比べて踵骨吸収腔が多かった。骨吸収マーカーの血清CTXは、アバラパラチド40μg/kg群で有意に低く、他の2つの有効な治療群では、ビヒクル対照群と比較して同様であった。両ペプチドは、両群ともL5および近位脛骨の海綿骨形成率（BFR）を車輌群と比較して増加させ、L5のBFRはアバロパラチド40μg/kg群とテリパラチド群と比較して高くなった。脛骨骨幹部では、骨膜BFRはabaloparatide 40μg/kg vs ビヒクルまたはteriparatideで高く、皮質内BFRはteriparatideで高くなったが、abaloparatide 10または40μg/kg vs ビヒクルでは高くならなかった。この短期間の治療では、構造的または微小建築的骨パラメータの違いはほとんど観察されなかった。要約すると、ふくらはぎの骨吸収腔数は、テリパラチド群ではビヒクル群およびアバラパラチド40μg/kg群と比較して高く、アバラパラチド40μg/kg群ではビヒクル群と比較して血清CTXが低値であった。L5および脛骨海綿骨形成指標は、3つの積極的な治療群すべてで車輌投与群と比較して高かった。アバラパラチド40μg/kg群では、テリパラチド群に比べてL5海綿骨形成指標と脛骨骨周囲骨形成指標が高かったが、脛骨皮質内骨形成指標はテリパラチド群では高かったが、アバラパラチド群では高かった。以上のことから、雌マウスにおけるこれらの所見は、骨形成と骨吸収のバランスが、アバラパラチドによる治療開始後まもなく改善されることを示している。
Intermittent administration of PTH type 1 receptor (PTH1R) agonists increases bone remodeling, with greater stimulation of bone formation relative to bone resorption causing net gains in bone mass. This pharmacodynamic feature underlies the bone-building effects of teriparatide and abaloparatide, the only PTH1R agonists approved to reduce osteoporotic fracture risk in postmenopausal women. This study in 8-week-old female mice compared bone resorption and formation responses to these agents delivered at the same 10 μg/kg dose, and a 40 μg/kg abaloparatide dose was also included to reflect its 4-fold higher approved clinical dose. Peptides or vehicle were administered by daily supra-calvarial subcutaneous injection for 12 days, and local (calvarial) and systemic (L5 vertebral and tibial) responses were evaluated by histomorphometry. Terminal bone histomorphometry data indicated that calvarial resorption cavities were similar in both abaloparatide groups versus vehicle controls, whereas the teriparatide group had more calvarial resorption cavities compared with the vehicle or abaloparatide 40 μg/kg groups. The bone resorption marker serum CTX was significantly lower in the abaloparatide 40 μg/kg group and similar in the other two active treatment groups compared with vehicle controls. Both peptides increased trabecular bone formation rate (BFR) in L5 and proximal tibia versus vehicle, and L5 BFR was higher with abaloparatide 40 μg/kg versus teriparatide. At the tibial diaphysis, periosteal BFR was higher with abaloparatide 40 μg/kg versus vehicle or teriparatide, and endocortical BFR was higher with teriparatide but not with abaloparatide 10 or 40 μg/kg versus vehicle. Few differences in structural or microarchitectural bone parameters were observed with this brief duration of treatment. In summary, calvarial bone resorption cavity counts were higher in the teriparatide group versus the vehicle and abaloparatide 40 μg/kg groups, and the abaloparatide 40 μg/kg group had lower serum CTX versus vehicle. L5 and tibial trabecular bone formation indices were higher in all three active treatment groups versus vehicle. The abaloparatide 40 μg/kg group had higher L5 trabecular BFR and tibial periosteal BFR versus teriparatide, whereas tibial endocortical BFR was higher with teriparatide but not abaloparatide. Together, these findings in female mice indicate that an improved balance of bone formation versus bone resorption is established shortly after initiating treatment with abaloparatide.
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