Vav3は、嚢胞性線維症気道上皮への緑膿菌の付着を媒介する

Vav3 Mediates Pseudomonas aeruginosa Adhesion to the Cystic Fibrosis Airway Epithelium.

• Mehdi Badaoui
• Alice Zoso
• Tahir Idris
• Marc Bacchetta
• Juliette Simonin
• Sylvain Lemeille
• Bernhard Wehrle-Haller
• Marc Chanson

抄録

緑膿菌（Pa）は、嚢胞性線維症（CF）における気道感染の主要な原因となっています。気道の初期のコロニー化は、呼吸器上皮へのPaの癒着の亢進によって説明できる。ＣＦおよび非ＣＦドナーからの気道上皮細胞の完全に分化した初代培養物のＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ-ｓｅｑ）により、ＶＡＶ３、β１ＩＮＴＥＧＲＩＮ、およびＦＩＢＲＯＮＥＣＴＩＮ遺伝子がＣＦで有意に濃縮されていることが予測される。実際、Vav3は、CFにおいて先端的に過剰発現し、発光的に露出した活性β1インテグリンと結合し、フィブロネクチン沈着を増加させる。これらの腔内マイクロドメインは、フィブロネクチンとβ1インテグリンに富み、Vav3によって制御されており、CF上皮へのPa接着の増加を媒介している。興味深いことに、Vav3を阻害すると、CF依存性のフィブロネクチンとβ1インテグリンの異所性発現が正常化され、CF上皮の完全性が改善され、CF上皮へのPaの捕捉が抑制されます。活性β1インテグリンおよびフィブロネクチンとの腔内複合体を促進し、バクテリアの捕捉を促進する能力を通じて、Vav3はCFにおける新たな標的となる可能性があります。

Pseudomonas aeruginosa (Pa) represents the leading cause of airway infection in cystic fibrosis (CF). Early airways colonization can be explained by enhanced adhesion of Pa to the respiratory epithelium. RNA sequencing (RNA-seq) on fully differentiated primary cultures of airway epithelial cells from CF and non-CF donors predict that VAV3, β1 INTEGRIN, and FIBRONECTIN genes are significantly enriched in CF. Indeed, Vav3 is apically overexpressed in CF, associates with active β1 integrin luminally exposed, and increases fibronectin deposition. These luminal microdomains, rich in fibronectin and β1 integrin and regulated by Vav3, mediate the increased Pa adhesion to the CF epithelium. Interestingly, Vav3 inhibition normalizes the CF-dependent fibronectin and β1-integrin ectopic expression, improves the CF epithelial integrity, and prevents the enhanced Pa trapping to the CF epithelium. Through its capacity to promote a luminal complex with active β1 integrin and fibronectin that favors bacteria trapping, Vav3 may represent a new target in CF.

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