B 細胞受容体を介した HLA クラスⅡ経路における自己免疫関連遺伝子の役割

The Role of Autoimmunity-Related Gene in the B Cell Receptor-Mediated HLA Class II Pathway.

• Liza Rijvers
• Marie-José Melief
• Jamie van Langelaar
• Roos M van der Vuurst de Vries
• Annet F Wierenga-Wolf
• Steven C Koetzier
• John J Priatel
• Tineke Jorritsma
• S Marieke van Ham
• Rogier Q Hintzen
• Marvin M van Luijn

抄録

C 型レクチンは、多発性硬化症（MS）を含むいくつかの自己免疫疾患の感受性遺伝子座に位置し、HLA クラス II（HLA-II）のマスター転写因子の隣に位置している。私たちはこれまでに、HLA-IIペプチド負荷コンパートメント（MIICs）の形成を促進することを発見しています。これらの疾患におけるAPCとしてのB細胞の役割が明らかになってきていることを踏まえ、本研究では、BCR依存性HLA-II経路にどのように関与しているのか、またどのように関与しているのかを調べた。in EBV陽性Raji B細胞の安定的なノックダウンは、表面HLA-DRとCD74（不変鎖）のアップレギュレーションをもたらしたが、CLIPはわずかではあるが有意に減少した。また、IgMを介した取り込みは減少し、-サイレンシングされたRaji細胞ではMIICsのクラスター化が少なく、MIICsにおけるHLA-DR/CD74とBCR/Ag処理の両方を制御していることが示唆された。初代B細胞では、インビトロでCLIP刺激条件下でのみ誘導され、CLIPナイーブ集団で優勢に発現していた。最後に、CLIP負荷HLA-DR分子は異常に濃縮され、急速にMSを発症する患者の血中B細胞では、CLIPとのコリゲーションは廃止された。これらの知見は、CLEC16AがヒトB細胞におけるBCR依存性HLA-II経路に関与していること、およびこの制御がMS疾患の発症時に障害されていることを示しています。MS患者のナイーブなB細胞上にすでにCLIPが豊富に存在することは、慢性的に誘発された段階と、MSのようなB細胞が媒介する自己免疫疾患の根底にある新しいメカニズムを示唆している可能性があります。

C-type lectin is located next to , the master transcription factor of HLA class II (HLA-II), at a susceptibility locus for several autoimmune diseases, including multiple sclerosis (MS). We previously found that promotes the biogenesis of HLA-II peptide-loading compartments (MIICs) in myeloid cells. Given the emerging role of B cells as APCs in these diseases, in this study, we addressed whether and how is involved in the BCR-dependent HLA-II pathway. was coexpressed with surface class II-associated invariant chain peptides (CLIP) in human EBV-positive and not EBV-negative B cell lines. Stable knockdown of in EBV-positive Raji B cells resulted in an upregulation of surface HLA-DR and CD74 (invariant chain), whereas CLIP was slightly but significantly reduced. In addition, IgM-mediated uptake was decreased, and MIICs were less clustered in -silenced Raji cells, implying that controls both HLA-DR/CD74 and BCR/Ag processing in MIICs. In primary B cells, was only induced under CLIP-stimulating conditions in vitro and was predominantly expressed in CLIP naive populations. Finally, CLIP-loaded HLA-DR molecules were abnormally enriched, and coregulation with was abolished in blood B cells of patients who rapidly develop MS. These findings demonstrate that CLEC16A participates in the BCR-dependent HLA-II pathway in human B cells and that this regulation is impaired during MS disease onset. The abundance of CLIP already on naive B cells of MS patients may point to a chronically induced stage and a new mechanism underlying B cell-mediated autoimmune diseases such as MS.

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