FDA承認薬 神経障害のためのToll-Like Receptor4（TLR4）候補の再利用

FDA Approved Drugs Repurposing of Toll-Like Receptor4 (TLR4) Candidate for Neuropathy.

• Hakimeh Zali
• Ali Golchin
• Masoumeh Farahani
• Mohsen Yazdani
• Mohammad Mehdi Ranjbar
• Ali Dabbagh

抄録

蓄積されたエビデンスから、TLR4 が適応免疫応答の促進に重要な役割を果たしており、神経障害性疼痛の拡大と維持に決定的に関与していることが示されている。バーチャルスクリーニング法におけるドッキングの創薬への応用にはいくつかの課題があるが、標的タンパク質に対する直接的で有意義な創薬設計を可能にし、低コストで近道のあるアプローチを可能にし、結果として有望な新薬の進化と発見につながる可能性がある。それにもかかわらず、バーチャルスクリーニング法と並行して、それに伴う細胞培養や研究の発展が求められています。本論文では、TLR4の機能を結合・阻害する能力を持つ新薬の発見を目指した。そこで、Pathway studioを用いてTLR4と神経障害との間の生物学的経路とタンパク質相互作用マップを調査した後、Toll様受容体4に結合することが可能な承認済みの薬剤をすべて含む医薬品をアフィニティベースのアプローチでブラインド・ハイスループット・スクリーニングした結果を報告した。その結果、1945種類の化合物の中から39種類の承認済み化合物が、異なる条件で生物学的試験を実施し、神経生理学的・神経病理学的研究や神経障害性疼痛の治療の手がかりとなりうることが示されました。

Accumulating evidence indicates that toll-like receptor 4 (TLR4) plays a critical role in promoting adaptive immune responses and are definitively involved in the expansion and maintenance of the neuropathic pain. Though the application of docking in virtual-screening methods to drug discovery has some challenge, it allows directed and meaningful design of drugs for a target protein; which can lead to low costing approaches with shortcuts; resulting in evolution and discovery of promising new drugs. Nevertheless, in parallel with virtual screening methods, attendant developments in cell culture and studies must be achieved. In the present paper, we aimed to discover new drugs that have the ability to bind and inhibit TLR4 functions. So, after using the Pathway studio to investigate the biological pathways and protein interaction maps between TLR4 and neuropathy, we reported the application of the affinity-based approach of different pharmaceuticals; these agents contained all of the approved drugs; which could bind to Toll-like receptor 4 in blind high-throughput screening. Our results demonstrated that among the primary list of 1945 retrieved compounds, 39 approved compounds could be the right candidate to perform a biological test in different and conditions and as a lead for further neurophysiological and neuropathological studies and treatment of neuropathic pain.