非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）の開発：私たちの過去20年

Development of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs): our past twenty years.

• Chunlin Zhuang
• Christophe Pannecouque
• Erik De Clercq
• Fener Chen

抄録

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は後天性免疫不全症候群（AIDS）の主要な感染源であり、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）はHIV治療の礎となっている。過去20年間、私たちの医薬化学グループは、1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)チミン(HEPT)、チオ-ジヒドロ-アルコキシ-ベンジル-オキソピリミジン(-DABO)、ジアリルトリアジン(DATA)、ジアリルピリミジン(DAPY)類似体、およびそれらのハイブリッド誘導体を含む、いくつかの異なる新規NNRTIの開発で大きな進歩を遂げてきました。構造に基づいたドラッグデザイン、フラグメントに基づいた最適化、足場/フラグメントホッピング、分子/フラグメントハイブリッド化、バイオイソステリズムを含む統合的な現代医薬戦略の適用により、いくつかの非常に強力な類似体が開発され、更なる評価のために導かれた。本論文では、上記の最適化戦略を用いて過去20年間に開発されたNNRTIの構造活性相関、分子モデリング、HIV-1逆転写酵素（RT）との結合様式などをレビューする。また、今後の設計の方向性と展望、および関連する課題についても議論する。

Human immunodeficiency virus (HIV) is the primary infectious agent of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) are the cornerstone of HIV treatment. In the last 20 years, our medicinal chemistry group has made great strides in developing several distinct novel NNRTIs, including 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine (HEPT), thio-dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine (-DABO), diaryltriazine (DATA), diarylpyrimidine (DAPY) analogues, and their hybrid derivatives. Application of integrated modern medicinal strategies, including structure-based drug design, fragment-based optimization, scaffold/fragment hopping, molecular/fragment hybridization, and bioisosterism, led to the development of several highly potent analogues for further evaluations. In this paper, we review the development of NNRTIs in the last two decades using the above optimization strategies, including their structure-activity relationships, molecular modeling, and their binding modes with HIV-1 reverse transcriptase (RT). Future directions and perspectives on the design and associated challenges are also discussed.

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