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ラパマイシンはオートファジーフラックスの回復と小胞体ストレスの抑制を介して、高トリグリセリド血症に伴う急性膵炎を緩和する
Rapamycin Alleviates Hypertriglyceridemia-Related Acute Pancreatitis via Restoring Autophagy Flux and Inhibiting Endoplasmic Reticulum Stress.
PMID: 32642911 DOI: 10.1007/s10753-020-01228-7.
抄録
高トリグリセリド血症（HTG）は急性膵炎（AP）を増悪させるが、その病態は不明である。オートファジー活性は脂質代謝とAPに密接に関連しているため、我々はHTGによって悪化したAPモデルを用いてオートファジー反応を調べ、ラパマイシンがHTGに関連した膵炎に対して保護効果を持つかどうかを調べた。HTG関連APモデルをラットおよびin vitroで確立した。炎症の程度、膵臓損傷、小胞体（ER）ストレスの発現、オートファジーマーカー（P62、LC3）を比較した。オートファジーフラックスは、免疫染色、電子顕微鏡、免疫ブロッティングを用いて評価した。高脂肪食（HFD）AP群は、通常食群と比較して、より重篤な膵臓損傷、アポトーシスを示し、オートファジーフラックスをブロックした。また、HFD APモデルでは、アンフォールドタンパク応答とmTORC1/S6K1経路の3つの分岐（PERK-eIF2α、ATF-6-GRP78、IRE1-sXBP1）が活性化された。さらに、パルミチン酸を刺激した膵臓アキナール細胞でも同様の現象がin vitroで確認された。mTOR阻害剤ラパマイシンとのプレインキュベーションは、オートファジーのフラックスを復元し、著しくHTGの副作用を減少させた。結論として、オートファジーフラックスはHFD誘発APモデルにおいて障害されており、強くERストレスと関連している。ラパマイシンはmTORC1/S6K1経路を阻害することで、HTGによるAPの悪化を防ぐことができると考えられた。
Hypertriglyceridemia (HTG) can aggravate acute pancreatitis (AP), but its pathogenesis remains unclear. As autophagic activity is closely related to lipid metabolism and AP, we investigated the autophagic response in models of AP aggravated by HTG and explored whether rapamycin has a protective effect against HTG-related pancreatitis. HTG-associated AP models were established in vivo in rats and in vitro. The degree of inflammation, pancreatic injury, the expression of endoplasmic reticulum (ER) stress, and autophagy markers (P62, LC3) were compared. Autophagic flux were assessed using immunostaining, electron microscopy, and immunoblotting. Compared with the normal diet group, the high-fat diet (HFD) AP group exhibited more severe pancreatic injury, apoptosis, and blocked autophagic flux. In addition, the three branches (PERK-eIF2α, ATF-6-GRP78, and IRE1-sXBP1) of the unfolded protein response and mTORC1/S6K1 pathway were activated in HFD AP models. Moreover, the same phenomena were confirmed in vitro in palmitic acid-stimulated pancreatic acinar cells. Preincubation with the mTOR inhibitor rapamycin restored the autophagic flux and markedly reduced the adverse effects of HTG. In conclusion, the autophagic flux is impaired in HFD-induced AP models and is strongly associated with ER stress. Rapamycin could prevent the aggravation of HTG-associated AP via inhibiting mTORC1/S6K1 pathway.