SH2ドメインを介したホスホチロシンシグナル伝達の特異性と制御

Specificity and regulation of phosphotyrosine signaling through SH2 domains.

• Michelangelo Marasco
• Teresa Carlomagno

抄録

ホスホチロシン(pY)シグナル伝達は、多くの細胞内プロセスに重要な役割を果たしています。SH2ドメインは、不変の折り目を持つ小さなタンパク質モジュールであり、機能の異なる100以上のタンパク質に存在しています。ここでは、このような構造的に保存された小さなタンパク質ドメインが、どのようにしてpY依存性シグナル伝達の適切な制御と迅速な細胞応答に必要な結合親和性、特異性、および速度パラメータの息のかかった異なるリン酸化ペプチドを認識することができるのかという疑問を投げかけている。我々は、SH2-ホスホペプチド複合体の構造、熱力学および速度論に関する現在の知見をレビューし、選択的なホスホペプチド認識は、SH2ドメインの構造とダイナミクスの両方、および結合イベントの速度論によって支配されると結論付けた。SH2-ホスホペプチド複合体の熱力学的および運動学的特性については、その構造を超えて、シグナル伝達の制御を理解するためのさらなる研究が必要である。

Phosphotyrosine (pY) signaling is instrumental to numerous cellular processes. pY recognition occurs through specialized protein modules, among which the Src-homology 2 (SH2) domain is the most common. SH2 domains are small protein modules with an invariant fold, and are present in more than a hundred proteins with different function. Here we ask the question of how such a structurally conserved, small protein domain can recognize distinct phosphopeptides with the breath of binding affinity, specificity and kinetic parameters necessary for proper control of pY-dependent signaling and rapid cellular response. We review the current knowledge on structure, thermodynamics and kinetics of SH2-phosphopeptide complexes and conclude that selective phosphopeptide recognition is governed by both structure and dynamics of the SH2 domain, as well as by the kinetics of the binding events. Further studies on the thermodynamic and kinetic properties of SH2-phosphopeptide complexes, beyond their structure, are required to understand signaling regulation.

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