βB1クリスタリンの凝集しやすい領域(APR)がアミロイド様構造を形成し、ヒト白内障眼水晶体から分離された可溶性タンパク質の凝集を誘導することを明らかにした

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Int. J. Biol. Macromol..2020 Jul;163:702-710. S0141-8130(20)33774-0. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.07.028.Epub 2020-07-08.

βB1クリスタリンの凝集しやすい領域(APR)がアミロイド様構造を形成し、ヒト白内障眼水晶体から分離された可溶性タンパク質の凝集を誘導することを明らかにした

Predicted aggregation-prone region (APR) in βB1-crystallin forms the amyloid-like structure and induces aggregation of soluble proteins isolated from human cataractous eye lens.

Ram Swaroop Harsolia
Ambika Kanwar
Shalini Gour
Vijay Kumar
Vikas Kumar
Rati Bansal
Suman Kumar
Manish Singh
Jay Kant Yadav

PMID: 32650012 DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2020.07.028.

抄録

ヒト白内障の発生過程において、β-クリスタリンの凝集は重要なステップを構成している。我々は、自己組織化に必要な構造変化に関与している可能性のある、それらの一次構造における凝集-低分子領域(APR)の存在を予想していた。APRの存在を調べるために、我々はβ結晶体の一次構造を系統的に解析した。その結果、βB1クリスタリンの一次構造には9個のAPRが存在し、7つのサブタイプの中で最も高い凝集スコアを持っていることがわかった。これらの新たに同定されたAPRのアミロイド生成性を確認するため、さらに、βB1と呼ばれるβB1結晶の174から180残基に及ぶAPRのうちの1つ(LWVYGFS)の凝集挙動を調べた。インビトロ条件下では、βB1ペプチドの合成類似体は目に見える凝集体を形成し、アミロイドの典型的な特徴である透過電子顕微鏡下での高いコンゴ赤（CR）バトクロミックシフト、チオフラビンT（ThT）結合およびフィブリラール形態を示した。さらに、凝集したβB1は、ヒト白内障水晶体から単離されたタンパク質の可溶性画分の凝集を誘導することが明らかになった。このことは、βB1クリスタリン中のAPRの存在が、βB1クリスタリンの構成的な凝集挙動や白内障の発生に関与する内在的な補助因子の一つとして機能している可能性を示唆している。

The aggregation of β-crystallins in the human eye lens constitutes a critical step during the development of cataract. We anticipated that the presence of Aggregation-Prone Regions (APRs) in their primary structure, which might be responsible for conformational change required for the self-assembly. To examine the presence of APRs, we systematically analyzed the primary structures of β-crystallins. Out of seven subtypes, the βB1-crystallin found to possess the highest aggregation score with 9 APRs in its primary structure. To confirm the amyloidogenic nature of these newly identified APRs, we further studied the aggregation behavior of one of the APRs spanning from 174 to 180 residues (LWVYGFS) of βB1-crystallin, which is referred as βB1. Under in vitro conditions, the synthetic analogue of βB1 peptide formed visible aggregates and displayed high Congo red (CR) bathochromic shift, Thioflavin T (ThT) binding and fibrilar morphology under transmission electron microscopy, which are the typical characteristics of amyloids. Further, the aggregated βB1 was found to induce aggregation of the soluble fraction of proteins isolated from the human cataractous lens. This observation suggests that the presence of APRs in βB1-crystallin might be serving as one of the intrinsic supplementary factors responsible for constitutive aggregation behavior of βB1-crystallin and development of cataract.