セボフルランはtPA/PAI-1のバランスを崩すことで学習・記憶機能障害を引き起こすと考えられる

Sevoflurane leads to learning and memory dysfunction via breaking the balance of tPA/PAI-1.

• Yunxia Dong
• Wei Hong
• Zhiyin Tang
• Yan Gao
• Xiuying Wu
• Hongtao Liu

抄録

幼児期に全身麻酔に曝露されると、思春期の神経認知に悪影響を及ぼす可能性がある。本研究では、セボフルランの複数回吸入が発育期ラットの長期学習・記憶に及ぼす影響を調べ、組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）／プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1（PAI-1）線溶システムの機序的役割と、トロポマイシン関連キナーゼB（TrkB）の活性化による脳由来神経栄養因子（BDNF）との調節関係を明らかにした。ラットにセボフルランを2時間/日、3日間吸入した後、tPA、PAI-1、BDNF、その前駆体（proBDNF）、TrkB、およびTrkBのリン酸化（p-TrkB）の発現量を異なる時点で検出した。28 d後、モリス水迷路を用いて学習および記憶機能を調べ、ゴルジ体染色を用いてシナプス可塑性およびシナプシンI(SYN1)、成長関連タンパク質43(GAP-43)、シナプス後密度タンパク質95(PSD-95)などのシナプス関連タンパク質を調べた。ラットには外因性tPAとPAI-1の阻害剤TM5275を投与した。その結果、セボフルランの多重吸入は学習・記憶障害を引き起こし、シナプス関連タンパク質の発現を低下させ、海馬の樹状突起棘密度を低下させ、proBDNFとPAI-1の発現レベルを上昇させ、BDNF、tPA、p-TrkBの発現を低下させることが示された。興味深いことに、tPAまたはTM5275は、セボフルラン暴露によって誘導される学習・記憶機能障害とシナプス可塑性の低下を部分的に逆転させた。さらに、それらはproBDNFおよびPAI-1タンパク質発現のアップレギュレーションをブロックし、BDNF、tPAおよびp-TrkBの発現を増加させた。セボフルランの多重吸入後のラットに対するtPAまたはTM5275の保護効果は、TrkB阻害剤によってブロックされた。ラットにおけるセボフルランの多重吸入は、tPA/PAI-1線溶系のバランスを崩すことにより、proBDNFの開裂を阻害した。これにより、下流のTrkBシグナル伝達経路の活性化が阻害され、海馬のシナプス可塑性が低下し、長期的な学習・記憶機能障害につながった。したがって、セボフルラン暴露は、tPA/PAI-1のバランスを崩すことでBDNFの開裂を阻害し、学習・記憶機能障害を引き起こす可能性があると考えられた。

Exposure to general anesthesia in early childhood may lead to adverse effects on adolescent neurocognition. This study investigated the effects of multiple inhalations of sevoflurane on long-term learning and memory in developing rats, and explored the mechanistic role of the tissue plasminogen activator (tPA)/plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) fibrinolysis system and its regulatory relationship with the brain derived neurotrophic factor (BDNF) by activation of tropomysin related kinase B (TrkB). After rats were inhaled with sevoflurane for 2h/d for three days, the expression levels of tPA, PAI-1, BDNF, its precursor(proBDNF), TrkB and phosphorylation of TrkB (p-TrkB) were detected at different time points. After 28 d, Morris water maze was used to examine learning and memory function; Golgi staining was used to investigate synaptic plasticity and synaptic-related proteins, such as Synapsin I(SYN1), growth associated protein 43(GAP-43), and postsynaptic density protein 95(PSD-95). Rats were given exogenous tPA and an inhibitor of PAI-1, TM5275. The results showed multiple inhalation of sevoflurane led to learning and memory dysfunction, downregulated the expression of the synaptic-related proteins, decreased dendritic spine density in the hippocampus, increased the expression level of proBDNF and PAI-1, and reduced expression of BDNF, tPA, and p-TrkB. Interestingly, tPA or TM5275 partially reversed the learning and memory dysfunction and the reduction of synaptic plasticity induced by sevoflurane exposure. Furthermore, they blocked the upregulation of proBDNF and PAI-1 protein expression and increased the expression of BDNF, tPA, and p-TrkB. The protective effect of tPA or TM5275 on rats following multiple sevoflurane inhalation was blocked by a TrkB inhibitor. Multiple inhalation of sevoflurane in rats inhibited the cleavage of proBDNF by disrupting the balance of the tPA/PAI-1 fibrinolysis system. This blocked the activation of the downstream TrkB signaling pathway and reduced hippocampal synaptic plasticity, leading to long-term learning and memory dysfunction. Therefore, Sevoflurane exposure could lead to learning and memory dysfunction by inhibiting BDNF cleavage via breaking the balance of tPA/PAI-1.

Copyright © 2020. Published by Elsevier Ltd.