PAI-1の存在下でのTPAフラックスの再分布は空間的な血栓溶解を制御する

Redistribution of TPA Fluxes in the Presence of PAI-1 Regulates Spatial Thrombolysis.

• Alexey M Shibeko
• Bastien Chopard
• Alfons G Hoekstra
• Mikhail A Panteleev

抄録

線維栓は、傷害時に形成されたゼラチン状の物質で、出血を止めるために形成され、その後、線溶により破壊されます。また、薬理学的な線溶刺激は、病的で命に関わる血栓や血栓を破壊するためにも用いられている（血栓溶解療法）。血栓溶解における非線形な空間的不均一な線溶過程の制御については、現在のところよくわかっていない。我々は、圧力勾配のある閉塞血管内での組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA)による血栓溶解の反応拡散促進モデルを開発した。感度解析に基づくモデル削減により、血栓溶解の各段階を制御する重要なプロセスを明らかにした。流れのない系での血栓溶解の伝播は主にTPAの拡散によって制御されていたが、他の活性成分の輸送はフィブリン結合パラメータが高く寿命が短いか、あるいは初期の均一な分布のために重要ではないと考えられた。主なTPA阻害剤であるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1（PAI-1）の濃度は、溶解伝播の程度と溶解中のフィブリンの空間分布の形状の両方を制御した。興味深いことに、PAI-1は、拡散TPAフロントの端での役割のために、その濃度がTPAのそれよりも一桁低い場合でも重要であり続けた。このシステムは反応速度定数の摂動にもロバストであった。これらのデータを用いて、血栓溶解の縮小モデルを提案した。流れの存在下ではTPAの対流が重要な制御過程であり、流れの存在下ではPAI-1濃度の役割は非常に小さいが、血栓を通過するTPAのフラックスを十分に減少させる側副流路血管の存在下ではその影響は大きくなる。側副血管を介したフローバイパスは、凝固した血管内のTPAフラックスの減少を引き起こし、それがPAI-1/TPA比を増加させ、したがって、PAI-1誘発阻害は、その停止に至るまでの空間的溶解の制御に関連していると考えられる。

The fibrin clot is gelatinous matter formed upon injury to stop blood loss and is later destroyed by fibrinolysis, an enzymatic cascade with feedback. Pharmacological fibrinolysis stimulation is also used to destroy pathological, life-threatening clots and thrombi (thrombolysis). The regulation of the nonlinear spatially nonuniform fibrinolytic process in thrombolysis is not currently well understood. We developed a reaction-diffusion-advection model of thrombolysis by tissue plasminogen activator (TPA) in an occluded vessel with a pressure gradient. Sensitivity-analysis-based model reduction was used to reveal the critical processes controlling different steps of thrombolysis. The propagation of thrombolysis in the system without flow was predominantly controlled by TPA diffusion, whereas transport of other active components was rendered nonessential either by their high fibrin-binding parameters and short lifetimes or their initial uniform distribution. The concentration of the main TPA inhibitor plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) controlled both the extent of lysis propagation and the shape of fibrin spatial distribution during lysis. Interestingly, PAI-1 remained important even when its concentration was an order of magnitude below that of TPA because of its role at the edge of the diffusing TPA front. The system was robust to reaction rate constant perturbations. Using these data, a reduced model of thrombolysis was proposed. In the presence of flow, convection of TPA was the critical controlling process; although the role of PAI-1 concentration was much less in the presence of flow, its influence became greater in the presence of collateral bypassing vessels, which sufficiently reduced TPA flux through the thrombus. Flow bypass through the collateral vessel caused a decrease in TPA flux in the clotted vessel, which increased the PAI-1/TPA ratio, thus making PAI-1-induced inhibition relevant for the regulation of spatial lysis up to its arrest.

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