2型糖尿病はラットにおけるP-糖タンパク質のアップレギュレーションを介してクロピドグレル活性代謝物の全身曝露を減少させる

Type 2 diabetes mellitus decreases systemic exposure of clopidogrel active metabolite through upregulation of P-glycoprotein in rats.

• Hongwei Yao
• Jingkai Gu
• Yuqin Shan
• Yani Wang
• Xue Chen
• Dong Sun
• Yingjie Guo

抄録

糖尿病患者は、活性代謝物（Clop-AM）の生成が減少するため、クロピドグレル（Clop）に対する反応が悪くなる傾向がある。しかし、その根本的なメカニズムは解明されていない。高脂肪食給餌と低用量ストレプトゾトシン（STZ）注射を組み合わせた2型糖尿病（T2DM）ラットモデルを確立した。T2DMラットにClopを経口投与したところ、Clop-AM曝露量の減少が認められた。しかし、Clopをインキュベートしたin vitro肝ミクロソームは、カルボキシルエステラーゼ（CES）1の発現および活性の有意な減少、およびCYP1A2およびCYP3Aの発現または活性の有意な増加のために、T2DMラットでClop-AMレベルの増加を示した。興味深いことに、経口投与とは異なり、T2DMラットでは静脈内注射後にClop-AMのCが有意に増加したが、両系統間のAUCおよびt値に差は認められなかった。一方、in situシングルパス腸管灌流試験では、T2DMラットでは対照ラットに比べてClopの吸収速度定数（Ka）と有効見掛け透過率（P）が低いことが示された。これは、T2DMラットの十二指腸および空腸におけるP-糖タンパク質（P-gp）およびプレグナンX受容体（PXR）の発現・機能が増加していることによると考えられた。さらに、P-gp阻害剤であるシクロスポリンAの前処理により、T2DMラットのClop-AMレベルの低下は解消された。このことは、T2DMラットにおけるClop-AM曝露量の減少は、肝代謝ではなく腸管吸収が原因であることを示唆している。P-gpがClop吸収の減少を引き起こす重要な因子である可能性があり、結果としてClop-AMの形成に利用できるClopが少なくなることが示唆された。

Patients with diabetic mellitus tend to have a poor response to clopidogrel (Clop) due to reduced generation of active metabolite (Clop-AM). However, the underlying mechanism is not elucidated. A type 2 diabetic mellitus (T2DM) rat model was established by combining high-fat diet feeding and low-dose streptozotocin (STZ) injection. The reduced Clop-AM exposure was observed in T2DM rats after oral administration of Clop. However, in vitro liver microsomes incubated with Clop exhibited increased Clop-AM levels in T2DM rats due to a significant decrease in carboxylesterase (CES)1 expression and activity and a significant increase in the expression or activity of CYP1A2 and CYP3A. Interestingly, different from oral administration, the significantly increased C of Clop-AM was observed in T2DM rats after intravenous injection, with no difference in AUC and t values between the two strains. Meanwhile, in situ single -pass intestinal perfusion study showed lower absorption rate constant (Ka) and effective apparent permeability values (P) of Clop in T2DM rats than in control rats. It is explained by the increased expression or function of P-glycoprotein (P-gp) and pregnane X receptor (PXR) in duodenum and jejunum of T2DM rats. Moreover, the decreased Clop-AM level in T2DM rats was eliminated by the pretreatment of cyclosporin A, a P-gp inhibitor. It suggests that intestinal absorption, not hepatic metabolism is responsible for the reduced Clop-AM exposure in T2DM rats. P-gp might be the key factor causing the reduction of Clop absorption, consequently making less Clop available for Clop-AM formation.

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