日本語AIでPubMedを検索
デュアルメカニズムによる光線力学的治療を強化した活性酸素応答性ナノメディシン。GSH枯渇と生合成阻害の2つのメカニズムで光線力学的治療を強化した活性酸素応答性ナノメディシンを開発した
A ROS responsive nanomedicine with enhanced photodynamic therapy via dual mechanisms: GSH depletion and biosynthesis inhibition.
PMID: 32653858 DOI: 10.1016/j.jphotobiol.2020.111955.
抄録
癌細胞内の還元されたグルタチオン（GSH、スルフィドリルを含む）は、光線力学的治療（PDT）の過程で活性酸素（ROS）を強く消費し、PDT効果を低下させる。スルフィドリル基とアルケン基を結合させる方法としては、チオール-エンクリック反応が代表的である。しかし、この反応を利用したGSH枯渇治療薬の開発はほとんど行われていませんでした。私たちの研究では、2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノン（DMPA）の存在下で、チオール-エンクリック反応により、GSHがドコサヘキサエン酸（DHA、アルケン）と効果的にカップリングすることを明らかにしました。この結果をもとに、活性酸素応答性ナノキャリア（RSV）を用いて、光増感剤（亜鉛フタロシアニン、ZnPc）、DHA、DMPA（DDRZ NP）を担持させました。我々の研究では、DDRZ NPが尾静脈注入後の腫瘍組織に効果的に蓄積できることを実証した。腫瘍組織に665nmの光を照射した後、RSVは活性酸素によって破壊され、カプセル化された薬剤が放出された。その後、チオール-エンクリック反応を開始し、GSHとDHAをカップリングさせて細胞内GSHを枯渇させた。さらに、DDRZ NPはGSH生合成制限酵素であるγ-グルタミルシステイン合成酵素（γ-GCS）を破壊し、細胞内GSH生合成を阻害した。以上のように、GSH枯渇と生合成阻害の二重のメカニズムにより、細胞内GSH濃度を効果的に低下させ、満足のいくPDT癌治療結果を保証することが可能となる。
Reduced glutathione (GSH, containing sulfydryl) inside cancer cells strongly consumes reactive oxygen species (ROS) in photodynamic therapy (PDT) process to reduce PDT effect. Thiol-ene click reaction is a classic method to couple sulfydryl and alkene groups. However, little effort was dedicated to developing medicines for GSH depletion based on this reaction. Our research indicated that GSH could effectively couple with docosahexaenoic acid (DHA, as alkene) in the presence of 2,2-dimethoxy-2-phenylacetophenone (DMPA, as photo-initiator) post 665 nm light irradiation through the thiol-ene click reaction. Based on this result, a ROS responsive nanocarrier (denoted as RSV) was used to load photosensitizer (zinc phthalocyanine, ZnPc), DHA and DMPA (denoted as DDRZ NP). Our research demonstrated that DDRZ NP could effectively accumulate at tumor tissue post tail vein injection. After irradiated by 665 nm light at tumor tissue, RSV was broken by ROS to release the encapsulated drugs. After that, the thiol-ene click reaction was initiated to couple GSH and DHA to deplete intracellular GSH. In addition, DDRZ NP destroyed GSH biosynthesis limiting enzyme, γ-glutamylcysteine synthetase (γ-GCS), to inhibit intracellular GSH biosynthesis. Above dual mechanisms, by GSH depletion and biosynthesis inhibition, could effectively guarantee intracellular GSH concentration decreasing to ensure satisfactory PDT cancer treatment outcome.
Copyright © 2020 Elsevier B.V. All rights reserved.