先天性溶血性貧血。免疫系の役割はあるか？

Congenital Hemolytic Anemias: Is There a Role for the Immune System?

• Anna Zaninoni
• Elisa Fermo
• Cristina Vercellati
• Anna Paola Marcello
• Wilma Barcellini
• Paola Bianchi

抄録

先天性溶血性貧血（CHA）は、赤血球膜タンパク質、赤血球酵素の欠損、および赤血球造血の欠損による障害を含む、稀な遺伝性疾患の不均一なグループである。貧血、慢性血管外溶血、赤血球寿命の低下、脾腫、黄疸、胆道結石症、鉄過多などを特徴とする。CHAにおける免疫系の役割に関するデータはほとんど報告されていないが、これらの稀な疾患の発症にはいくつかの免疫介在メカニズムが関与している可能性がある。我々は、遺伝性球状細胞症（HS）患者の約60％において、異なる膜タンパク質（α-およびβ-スペクトリン、バンド3、デマチン）に対する自然発生の自己抗体（NAbs）が存在することを報告した。HS陽性の被験者はより多くの溶血パターンを示し、NAbsは老化した赤血球でより顕著であった。後者は、ダメージを受けた/老化した赤血球のopsonizationおよび脾臓での除去におけるNAbsの機能と一致している。脾臓摘出術は、通常、赤血球のカテレーシスを減少させ、Hb値を改善するために行われるが、様々なCHAにおいて異なる効果を有する。Hb上昇の中央値はHSで3g/dL、ピルビン酸キナーゼ欠乏症（PKD）では1.6～1.8g/dL、先天性赤血球造血性貧血（CDA）II型では1g/dLである。臨床的重症度に応じて、脾臓摘出術はHSの20％、CDAII型の45％、PKDの60％の患者で実施されている。重要なことに，敗血症と血栓性イベントが登録されており，特にPKDでは両者ともに～7％の頻度で発生している．さらに、プロ炎症性サイトカインの役割を分析したところ、インターロイキン10とインターフェロンγ、そしてより少ない範囲でインターロイキン6が、コントロールと比較してすべてのCHAで増加していることがわかりました。さらに、CDAIIと酵素欠損は、腫瘍壊死因子-αの増加とインターロイキン17の減少を示した。最後に、膜欠損患者の31％、CDAII患者の60％、PKD患者の82％（MRI肝鉄濃度>4mg Fe/gdwで定義）で鉄過負荷が発生していることを報告しました。ヘプシジンは対照群と比較してCHAでわずかに増加し、フェリチンと正の相関があり、炎症性サイトカインであるインターロイキン6とインターフェロンγと正の相関がありました。全体的な結果は、慢性溶血、炎症反応、骨髄異形成、鉄過負荷の間に悪循環が存在することを示唆しています。

Congenital hemolytic anemias (CHAs) are a heterogeneous group of rare hereditary conditions including defects of erythrocyte membrane proteins, red cell enzymes, and disorders due to defective erythropoiesis. They are characterized by variable degree of anemia, chronic extravascular hemolysis, reduced erythrocyte life span, splenomegaly, jaundice, biliary lithiasis, and iron overload. Although few data are reported on the role of the immune system in CHAs, several immune-mediated mechanisms may be involved in the pathogenesis of these rare diseases. We reported in ~60% of patients with hereditary spherocytosis (HS), the presence of naturally-occurring autoantibodies (NAbs) directed against different membrane proteins (α- and β-spectrin, band 3, and dematin). Positive HS subjects showed a more hemolytic pattern and NAbs were more evident in aged erythrocytes. The latter is in line with the function of NAbs in the opsonization of damaged/senescent erythrocytes and their consequent removal in the spleen. Splenectomy, usually performed to reduce erythrocyte catheresis and improve Hb levels, has different efficacy in various CHAs. Median Hb increase is 3 g/dL in HS, 1.6-1.8 g/dL in pyruvate kinase deficiency (PKD), and 1 g/dL in congenital dyserythropoietic anemias (CDA) type II. Consistently with clinical severity, splenectomy is performed in 20% of HS, 45% of CDAII, and in 60% of PKD patients. Importantly, sepsis and thrombotic events have been registered, particularly in PKD with a frequency of ~7% for both. Furthermore, we analyzed the role of pro-inflammatory cytokines and found that interleukin 10 and interferon γ, and to a lesser extent interleukin 6, were increased in all CHAs compared with controls. Moreover, CDAII and enzymatic defects showed increased tumor necrosis factor-α and reduced interleukin 17. Finally, we reported that iron overload occurred in 31% of patients with membrane defects, in ~60% of CDAII cases, and in up to 82% of PKD patients (defined by MRI liver iron concentration >4 mg Fe/gdw). Hepcidin was slightly increased in CHAs compared with controls and positively correlated with ferritin and with the inflammatory cytokines interleukin 6 and interferon γ. Overall the results suggest the existence of a vicious circle between chronic hemolysis, inflammatory response, bone marrow dyserythropoiesis, and iron overload.

Copyright © 2020 Zaninoni, Fermo, Vercellati, Marcello, Barcellini and Bianchi.