3-(アシルオキシ)アクリロイルオキサゾリジノンの不斉Diels-Alder反応：強力なHIV-1プロテアーゼ阻害剤のための高親和性リガンドの光学活性合成

Asymmetric Diels-Alder reaction of 3-(acyloxy) acryloyl oxazolidinones: optically active synthesis of a high-affinity ligand for potent HIV-1 protease inhibitors.

• Arun K Ghosh
• Alessandro Grillo
• Satish Kovela
• Margherita Brindisi

抄録

本研究では、キラルな3-(アシルオキシ)アクリロイルオキサゾリジノンをジエノフィルとして、シクロペンタジエンとの様々なルイス酸促進反応における不斉Diels-Alder反応の研究を行った。得られた高機能化された環付加体は、合成のための有用な中間体であり、特に5つの連続した不斉中心を有する6-5-5-5三環ヘキサヒドロ-4-3,5-メタノフロ[2,3-3]ピラノール（）の光学的に活性な合成のために有用である。この立体化学的に定義されたクラウン状の複素環誘導体は、様々な強力なHIV-1プロテアーゼ阻害剤のための重要な高親和性リガンドである。ジエノフィルとルイス酸を介在させた様々な反応の中で、ジエノフィルとして3-(4-メトキシベンゾイル)アクリロイルオキサゾリジノンを、ルイス酸としてジエチルアルミニウムクロライドを用いることで、優れたジアステレオ選択性を有する目的物を得ることができた。また、環化付加反応は多量グラム単位で行われ、効率よくアルコールに変換され、高いエナンチオマー純度を有していた。このようにして得られた光学活性配位子は、強力なHIV-1プロテアーゼ阻害剤に変換された。

We describe here our investigation of the asymmetric Diels-Alder reaction of chiral 3-(acyloxy)acryloyl oxazolidinones as dienophiles in various Lewis-acid promoted reactions with cyclopentadiene. The resulting highly functionalized cycloadducts are useful intermediates for the synthesis, particularly for the optically active synthesis of 6-5-5 tricyclic hexahydro-4-3,5-methanofuro[2,3-]pyranol () with five contiguous chiral centers. This stereochemically defined crown-like heterocyclic derivative is an important high affinity ligand for a variety of highly potent HIV-1 protease inhibitors. Among the various dienophiles and Lewis acid-mediated reactions surveyed, 3-(4-methoxybenzoyl)acryloyl oxazolidinone as the dienophile and diethylaluminum chloride as the Lewis-acid provided the desired product with excellent diastereoselectivity. The cycloaddition was carried out in multi-gram scale and the cycloadduct was efficiently converted to alcohol with high enantiomeric purity. The optically active ligand was then transformed into potent HIV-1 protease inhibitor .