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内在性アポトーシス経路は、多臓器における酸化ストレスの上流に位置している
The intrinsic apoptotic pathway lies upstream of oxidative stress in multiple organs.
PMID: 32659346 DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.05.025.
抄録
酸化ストレスは加齢とともに増加し、加齢に伴う病態の発生に関与していると考えられています。我々の研究室では、細胞培養中のアポトーシスニューロンと非アポトーシスニューロンにおいて、酸化ストレスを誘導する活性酸素や活性窒素種（ROSやRNS）などの反応性種（RS）のミトコンドリア産生の上流に、内在性のプロアポトーシス経路であるBAXとカスパーゼ3（CASP3）が存在することを明らかにしてきた。本研究の目的は、これらの知見が生体内の非神経組織における酸化ストレスの発生に一般化できるかどうかを調べることであった。まず、Baxの遺伝子欠失が、年齢が上昇した雌マウス（5、14、22ヶ月）の肝臓、心臓、腎臓のDNA損傷に及ぼす影響を調べた。高齢マウスの臓器では、若いマウス（5ヶ月）に比べて、酸化的なDNA鎖切断が増加していました。Baxをアブレーションすることで、この損傷は大幅に減少した。次に、12ヶ月齢の雌マウスの心臓、肝臓、腎臓の酸化ストレスがCasp3欠失によって減少するかどうかを調べるために、脂質過酸化、DNA酸化、およびタンパク質チロシン硝化を評価した。その結果、脂質過酸化物および8-OHdG（8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン）レベルは、Casp3欠失マウスの臓器では、野生型マウスの臓器よりもはるかに低かった。また、RNSによるタンパク質チロシン残基のニトロ化も、Casp3ヌルマウスの組織では野生型マウスと比較して有意に抑制されていた。以上の結果から、BAXとCasp3は、高齢マウスの臓器における酸化ストレスの発生に重要な役割を果たしていることが明らかになりました。
Oxidative stress increases with age in multiple organ systems and is implicated in the development of age-related pathologies in them. Studies from our laboratory show that the intrinsic pathway proapoptotic proteins BAX and caspase-3 (CASP3) lie upstream of mitochondrial production of oxidative stress-inducing reactive species (RS) such as reactive oxygen and reactive nitrogen species (ROS and RNS) in apoptotic and nonapoptotic neurons in cell culture. Our objective in this study was to determine if these findings could be generalized to the development of oxidative stress in nonneuronal tissues in vivo. We first investigated the effect of genetic deletion of Bax on DNA damage in the liver, heart and kidneys of female mice of increasing ages (5, 14, 22 months). The organs of the aged mice showed increased oxidative DNA strand breaks compared to young animals (5 month). Ablation of Bax greatly reduced this damage. We next assessed lipid peroxidation, DNA oxidation, and protein tyrosine nitration to determine whether Casp3 deletion reduces oxidative stress in the hearts, livers, and kidneys of 12-month-old female mice. Lipid peroxides and 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG) levels were much lower in organs from mice with depleted Casp3 than in those of wild type animals. Nitration of protein tyrosine residues, caused by RNS, was also significantly suppressed in the tissues of Casp3 null mice compared to those in wild type mice. Our findings indicate that BAX and CASP3 have a vital role in the generation of oxidative stress in organs of aged mice.
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